大腸癌淋巴結轉移度與壞死淋巴結轉移度的關系

謝克舉 韓承新 李賓 李慶躍 張瑞峰

1．浙江省紹興市第六人民醫院普外科，浙江紹興312000；2．武警總醫院普外科，北京100036；3．遼寧省營口開發區中心醫院普外科，遼寧營口115000

大腸癌淋巴結轉移度與壞死淋巴結轉移度的關系

謝克舉1韓承新2李賓3李慶躍3張瑞峰2

1．浙江省紹興市第六人民醫院普外科，浙江紹興312000；2．武警總醫院普外科，北京100036；3．遼寧省營口開發區中心醫院普外科，遼寧營口115000

目的探討淋巴結轉移度（LNR）與壞死淋巴結轉移度的關系。方法選擇42例確診為有大腸癌淋巴結轉移病例。27例壞死病例，15例無壞死病例。收集所有患者淋巴結轉移數目、壞死淋巴結數目及其他資料，分析LNR與壞死淋巴結轉移度的關系。結果42例大腸癌轉移淋巴結壞死組轉移度（20．9%）較無壞死組轉移度（33．2%）低，預后好，差異有統計學意義（χ2=9．688，P=0．002）。結論壞死淋巴結轉移度可作為衡量預后的指標，該指標低，預后可能也相對較好。

大腸癌；淋巴結轉移；壞死；轉移度

淋巴結轉移是影響大腸癌預后的主要因素[1]，淋巴結轉移度（lymph node ratio，LNR）的高低對大腸癌的預后有重要意義，但是其相關因素還有很多問題有待解決[2-4]。潘志忠[5]、Bando[6]等研究顯示淋巴結轉移度與患者5年存活率顯著相關，是預后的相關因子，隨著LNR的降低，患者預后顯著改善[7]。其他常見大腸癌預后的影響因素包括腫瘤的組織學類型、分化程度、腫瘤分期（TNM）、轉移壞死淋巴結等。大腸癌轉移壞死淋巴結是近年來研究的重要領域。有人認為，轉移淋巴結壞死性改變，患者的生存率更高。造成淋巴結壞死的原因機制不很清楚，可能與機體免疫能力、感染性炎性壞死、缺氧、細胞凋亡、放化療及藥物因素有關[8]。其中腫瘤壞死因子[9]、血管生成素2[10]與血管內皮生長因子[11]（VEGF）是影響轉移壞死淋巴結的重要因素。目前研究認為淋巴結轉移度、轉移壞死淋巴結均與大腸癌預后有關[12]，那么，轉移淋巴結中出現壞死病變的淋巴結數量與切除淋巴結總數之比，或者可以稱之為壞死淋巴結轉移度，對于大腸癌患者的意義這方面尚未見報道。本文對LNR與壞死淋巴結轉移度的關系進行研究。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年10月～2012年10月我院有完整病理及臨床資料的大腸癌手術病例130例，剔除無轉移淋巴結病例88例。符合研究條件的淋巴結轉移42例，其

中有壞死27例（包括4例鈣化），無壞死15例。結腸癌15例，直腸癌27例。男25例，女17例，年齡28～83歲，平均55．5歲。病理報告由兩位病理醫生閱片獲得。入選標準：①術前行腸鏡檢查病理確診為大腸癌，并行結、直腸癌根治術患者；②入選病例送檢淋巴結均數達12枚以上，并至少有1枚陽性轉移淋巴結；③術后切除淋巴結行常規HE染色病理切片鏡檢證實有淋巴結轉移癌；④具備術前5 d內的血常規化驗報告，且血白細胞均在正常范圍[（4．0～10．0）×109/L]。排除標準：①術前放化療，使用免疫抑制劑；②術前合并全身感染性疾病，自身免疫病；③大腸癌復發并行二次手術治療的患者，姑息性手術患者；④術前應用升白細胞、紅細胞藥物及1周內有輸血史。

1.2 觀察指標及判定標準

大腸癌轉移壞死淋巴結程度分度[8]：無壞死：見圖1；1度：淋巴結內腫瘤轉移區域可見少量嗜酸性壞死組織，范圍≤25%，周邊伴炎性細胞浸潤，壞死范圍未突破淋巴結被膜，見圖2；2度：壞死區域占整個淋巴結的25%～50%或突入淋巴結被膜，見圖3；3度：壞死或中性粒細胞浸潤范圍達到淋巴結50%，見圖4；4度：整個淋巴結被大量中性粒細胞浸潤，壞死達到75%，見圖5。

圖1 轉移淋巴結無壞死（HE×40）

圖2 轉移淋巴結1度壞死（HE×40）

由于每個大腸癌患者的轉移壞死淋巴結枚數不同，本研究采用分級的方法，以表示出所有轉移壞死淋巴結的程度，方法如下：每度計1分，根據每位患者的轉移壞死淋巴結枚數乘以單個淋巴結壞死分度相加所得分數（如：一名患者轉移壞死淋巴結數目為8枚，其中1度3枚；2度2枚；3度1枚；4度2枚；那么其分級得分為：1×3＋2×2＋3×1＋4×2=18分）進行分級，共分為四級：1級：1～5分，2級：6～10分，3級：11～15分，4級：≥16分。

圖3 轉移淋巴結2度壞死（HE×40）

圖4 轉移淋巴結3度壞死（HE×40）

圖5 轉移淋巴結4度壞死（HE×40）

收集納入患者的病理切片，在顯微鏡下分別用低、高倍鏡觀察淋巴結枚數、轉移淋巴結枚數、壞死淋巴結枚數。淋巴結總枚數=轉移壞死淋巴結+轉移無壞死淋巴結+無轉移淋巴結。淋巴結轉移度（lymph node ratio，LNR）=轉移淋巴結枚數/（轉移淋巴結枚數+無轉移淋巴結枚數）。壞死淋巴結轉移度（NLNR）=壞死淋巴結枚數/（轉移壞死淋巴結+轉移無壞死淋巴結+無轉移淋巴結）。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS16．0統計軟件，利用R×C表推斷NLNR與LNR是否有差異，兩個分類變量間有無相關關系比較采用χ2檢驗。NLNR與LNR、臨床病理因素、壞死程度分別采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 42例大腸癌患者轉移度

本組42例患者分成無壞死組15例與壞死組27例，累計檢查淋巴結枚數534枚，其中無壞死組淋巴結190枚（轉移淋巴結63枚+無轉移淋巴結127枚）。壞死組淋巴結344枚（轉移淋巴結72枚+無轉移淋巴結272枚）。本研究發現42例大腸癌轉移淋巴結中壞死組（20．9%）較轉移無壞死組轉移度（33．2%）低，壞死組與無壞死組對比具有顯著性差異（χ2=9．688，P= 0．002＜0．05），見表1。

表1 42例大腸癌患者轉移度

2.2 27例患者大腸癌壞死淋巴結LNR與臨床病理因素關系

將壞死組27例病例按性別分為男18例，女9例，累計檢查淋巴結枚數344枚，男209枚（壞死數目27枚和無壞死數目182枚），女135枚（壞死數目45枚和無壞死數目90枚），本研究發現男性壞死淋巴結轉移度（12．9%）較女性壞死轉移度（33．3%）低，性別比較具有顯著性差異（χ2≈20．655，P=0．000＜0．001），同樣顯示大腸癌淋巴結壞死轉移度（NLNR）與年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、分化程度、病理分型及術前LNR顯著相關（P＜0．05），與浸潤深度（P=0．284）無關。本組患者術前LNR中位數為3．97，以4為分界點將27例患者平均分為兩組，LNR≥4組（升高組）與LNR＜4組（降低組）轉移度比較具有顯著性差異（χ2=4．483，P=0．034＜0．05）。見表2。

2.3 壞死程度分級與NLNR關系

將27例大腸癌轉移淋巴結壞死的患者，依據轉移淋巴結壞死程度分級分為4組，進行分層分析。根據線性趨勢χ2分析，見表3。壞死程度與NLNR比較差異具有統計學意義（χ2=12．292，P＜0．01）。

表2 27例患者大腸癌壞死淋巴結LNR與臨床病理因素關系

表3壞死程度分級與NLNR關系

3 討論

3.1 淋巴結轉移度

本研究發現42例大腸癌轉移淋巴結；壞死組淋巴結組轉移度（20．9%）＜無壞死組轉移度（33．2%），壞死組淋巴結轉移度低，相對預后好。無壞死組轉移度高，相對預后差[13]。與Michael等[8]學者研究結果相同，有轉移淋巴結壞死性改變患者的生存率更高。腫瘤壞死是一種預后因素，有學者研究腫瘤壞死與非小細胞肺癌（NSCLC）患者預后差相關[14]，并且這個結果與本研究不同，所有患者5年總生存率為90%。5年總生存率為對壞死陰性患者94．8%，對壞死陽性患者86．2%（P=0．04）。5年無病生存率為對壞死陰性患者92．1%，對壞死陽性患者78．9%。壞死淋巴結是唯一顯著的危險因素來預測腫瘤復發轉移[14]。大腸癌轉移壞死淋巴結與淋巴結轉移度均與機體免疫力、VEGF、TNF有關。機體血管內皮因子增多，延緩轉移淋巴結壞死，但促進轉移，轉移度高。

3.2 壞死淋巴結轉移度

3．2．1轉移壞死淋巴結與壞死淋巴結轉移度的關系轉移壞死淋巴結與淋巴結轉移度都認為是影響預后的因素。有壞死淋巴結預后好，但壞死淋巴結多和少哪個對臨床預后影響更明顯，可用轉移度來比較。相同淋巴結總枚數，轉移壞死淋巴結枚數越多，壞死淋巴結轉移度越高。有研究出現壞死淋巴結5年生存率高達85%，無壞死淋巴結5年生存率達50%[8]，有顯著差異，說明轉移壞死淋巴結與預后相關。因此可以假設壞死淋巴結轉移度（NLNR）與預后可能相關，NLNR越高，可能預后越好，和LNR意義相反，值得進一步研究。性別比較，女45枚＞男27枚，女轉移度（0．333）＞男轉移度（0．129），直腸57枚＞結腸15枚，直腸轉移度（0．282）＞結腸轉移度（0．106）等。壞死淋巴結轉移度高，患者腫瘤血運差生長緩慢，預后好。

3．2．2轉移淋巴結壞死程度與壞死淋巴結轉移度隨著壞死程度加重，NLNR（0．083～0．296）逐漸增高，提示壞死程度與預后可能有關系，還需要今后進一步研究闡明。為了解轉移淋巴結壞死程度與壞死淋巴結轉移度的關系，本研究1級壞死組轉移度（0．083）＜4級組轉移度（0．296），轉移壞死程度輕，壞死淋巴結轉移度低，臨床預后差。說明：①大腸癌轉移壞死程度輕較重患者，血管內皮因子增多，延緩轉移淋巴結壞死，但促進轉移，轉移度高。浸潤轉移能力強，臨床預后差。壞死淋巴結轉移度高，預后好。②壞死重中性粒細胞增多，免疫力高，臨床預后好，壞死程度輕，患者免疫力低下，臨床預后差。3級組轉移度（0．131）＜2級組轉移度（0．145），可能由于3級患者有效例數少、轉移壞死數目少；引起誤差，還需要大量數據證明。③腫瘤壞死因子是導致淋巴結壞死的原因之一，所以不能確定說1級患者＜4級患者TNF，本研究壞死輕重者血清TNF高低不確定。VEGF和TNF呈負相關[10]，壞死輕則可能機體TNF低，血管內皮因子增多，降低淋巴結壞死，但促進轉移，轉移度高，預后差。壞死重者TNF高，血管內皮因子減少，延緩腫瘤進展，預后好。

3．2．3影響壞死淋巴結轉移度的因素①性別與壞死淋巴結轉移度的關系：本研究中，男性有效病例數多于女性，男性轉移度（0．129）＜女性轉移度（0．333）。提示男性更容易出現轉移壞死淋巴結，預后男性較女性差。與國內相關報道不同（女性壞死轉移度大于男性，但無淋巴結轉移的性別差異[6]）。②年齡與壞死淋巴結轉移度的關系：40～60歲組大腸癌患者NLNR（0．264），≤40歲（0．105），≥60歲組（0．175），有顯著性差異，提示年齡與壞死淋巴結有一定關系。說明≤40歲青壯年患者代謝旺盛，腫瘤生長迅速，預后差。老年人預后差，可能由于免疫力低下，通過免疫監視及殺傷作用清除癌細胞功能降低，臨床預后差。③腫瘤部位與壞死淋巴結轉移度的關系：本研究顯示結腸癌NLNR（0．106）低于直腸癌（0．282），提示腫瘤部位與壞死淋巴結有關。直腸癌壞死組預后好。這可能與該處直腸黏膜下層有豐富的血供，壞死使血運不暢，轉移慢，預后好有關。④腫瘤大小與壞死淋巴結轉移度的關系：腫瘤直徑≥5 cm（0．136）較＜5 cm（0．331）組的NLNR有明顯差異，提示與腫瘤大小有關系。與國內有些報道不同，董典博等[13]研究轉移與腫瘤大小無關，有待進一步研究。⑤腫瘤分化程度與壞死淋巴結轉移度的關系：高中分化腺癌組的NLNR（0．149）小于低未分化組（0．349），差異具有統計學意義，提示腫瘤分化程度與壞死淋巴結有關系。與Derwinger等[15]研究報道相符合，認為大腸癌Ⅲ期患者，分化程度越低，淋巴結轉移枚目越多，從而淋巴結分期越高，導致淋巴結轉移度升高。說明大腸癌分化程度也是影響壞死淋巴結轉移度的重要因素。⑥腫瘤病理分型（大體類型）與壞死淋巴結轉移度的關系：隆起型NLNR（0．133）小于潰瘍型及其他類型（0．243），提示腫瘤病理分型與淋巴結壞死有關系。隆起型NLNR（0．133）＜潰瘍型及其他類型（0．243），預后差。⑦術前LNR和壞死淋巴結轉移度的關系：很多研究表明高LNR水平在不同惡性腫瘤患者中提示低預后[16，17]，和本研究相同，LNR≥4組NLNR（0．140）小于LNR＜4組（0．241），提示術前NLR與腫瘤壞死淋巴結可能有關。LNR＜4組預后好，可能與機體抵抗力強、中性粒細胞增多、致VEGF高、浸潤程度增高、轉移度高、惡性程度增高、預后差有關。

本研究初步結果顯示，大腸癌轉移淋巴結壞死的患者淋巴轉移度低，預后相對較好。壞死淋巴結轉移度可作為衡量預后的指標，該指標越高，預后可能也相對較好。

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The correlation between the metastatic degree of lymph nodes and the metastatic degree of necrotic lymph nodes in colorectal cancer

XIE Keju1HAN Chengxin2LI Bin3LI Qingyue3ZHANG Ruifeng2
1．Department of General Surgery，No．6 People's Hospital of Shaoxing City in Zhejiang Province，Shaoxing312000，China；2．Department of General Surgery，the Armed Police General Hospital，Beijing100036，China；3．Department of General Surgery，Yingkou Development District Central Hospital in Liaoning Province，Yingkou115000，China

Objective To discuss the correlation between the metastatic degree of lymph nodes and the metastatic de gree of necrotic lymph nodes．Methods All 42 cases diagnosed colorectal cancer were observed with metastasis lymph nodes．In these cases，27 cases were confirmed with necrotic lymph nodes，15 cases were confirmed without necrotic lymph nodes．Data including number of lymph node metastasis，necrotic lymph nodes and others were collected，correlation analyzing were performed between the metastatic degree of lymph nodes and the metastatic degree of necrotic lymph nodes．Results The study revealed statistical significance between two groups with χ2=9．688，P=0．002＜0．05．The necrotic lymph nodes group（20．9%）had lower metastasis and better prognosis compared with non-necrotic lymph nodes group（33．2%）．Conclusion The necrotic lymph node metastasis may be used as prediction index of prognosis in colorectal cancer．Lower index may indicate better prognosis．

Colorectal cancer；Lymph node metastasis；Necrosis；Necrotic degree

R735.35

B

1673-9701（2015）06-0060-05

2014-09-11）

遼寧省教育廳、財政廳科學研究一般項目（L201 2301）