2型糖尿病患者血清總膽紅素與血脂、血小板參數(shù)和紅細(xì)胞分布寬度的相關(guān)性研究＊

張志紅，晏丕軍，馬紅艷，李 佳，何 煦

1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科（瀘州 646000）；2.成都醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心（成都 610500）

2型糖尿病（T2DM）是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來研究［1］發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗（IR）、凝血異常和脂代謝紊亂與T2DM的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。膽紅素是血紅素經(jīng)血紅素氧合酶－1降解后的產(chǎn)物之一，具有抗氧化、抗炎、抑制膠原誘導(dǎo)血小板活化和平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抗凋亡及抗重構(gòu)等多種生物學(xué)功能［2］，因此，膽紅素可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。本研究測定了T2DM患者血清總膽紅素（TBIL）水平，并分析TBIL與血脂、血小板參數(shù)和紅細(xì)胞分布寬度（RDW）的關(guān)系，旨在為闡明TBIL在T2DM發(fā)病中的可能機(jī)制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012年8月至2014年1月在瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者497例，其中，男235例，女262例，年齡（61.27±11.25）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）近1個(gè)月內(nèi)服用任何抗氧化、抗凝及影響血小板功能的藥物；2）惡性腫瘤、自身免疫性疾病、感染病、血液病、嚴(yán)重缺氧及應(yīng)激狀態(tài)；3）嚴(yán)重肝、腎功能不全；4）糖尿病急性并發(fā)癥。同期選擇75例正常人作為對照組（NC組），男35例，女40例，年齡（59.24±15.75）歲，無糖尿病、高血壓、冠心病及其他慢性病史，一級親屬中無糖尿病患者。

1.2 標(biāo)本的采集與測定

記錄患者年齡、身高、體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＝體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。受試者于空腹8h采集靜脈血，測定膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、載脂蛋白A（apoA）、載脂蛋白B（apoB）、總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素（DBIL）。以上所有檢查均由我院檢驗(yàn)科采用日立7060生化分析儀測定。間接膽紅素（IBIL）＝TBIL－DBIL。血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板平均體積（MPV）、血小板比容（PCT）和 RDW 采 用Sysmex XE2100全自動(dòng)血液分析儀測定。本研究采用TBIL作為觀察指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采取自然對數(shù)轉(zhuǎn)換服從正態(tài)分布后進(jìn)行分析。組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson直線相關(guān)分析及多元線性逐步回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標(biāo)檢測結(jié)果比較

兩組年齡、性別、BMI和TC等臨床指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T2DM組TG、RDW和MPV明顯高于NC組，而apoA、IBIL和 HDL－C明顯低于NC組（P＜0.05或P＜0.01）（表1）。

表1 兩組臨床特征比較

2.2 兩組血清TBIL水平比較

T2DM患者血清TBIL水平明顯低于NC組［（11.29±4.12）、（13.87±3.48）μmol/L，P＜0.01］（圖1）。

圖1 兩組血清TBIL水平比較

2.3 相關(guān)分析

T2DM患者血清TBIL水平與DBIL、IBIL和PLT呈正相關(guān)（r＝0.725、0.912、0.163，P＜0.05或P＜0.01），與 RDW、MPV 和 PCT 呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.358、－0.470、－0.159，P＜0.05或P＜0.01）。在T2DM患者中，以血清TBIL為因變量，以性別、年齡、BMI、TC 、TG 、RDW 、PLT、PCT、MPV、PDW等為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示，RDW和MPV是影響T2DM患者血清TBIL水平的獨(dú)立相關(guān)因素，其回歸方程為：＾y＝4.692－0.281XRDW－0.374XMPV。

3 討論

膽紅素作為血紅蛋白分解代謝的產(chǎn)物，是一種天然的抗氧化劑，占機(jī)體抗氧化能力的30%左右。研究［3］表明，膽紅素具有多種生物學(xué)功能：1）清除氧自由基和過氧化基團(tuán)的能力，有效抑制LDL－C的氧化修飾及膽固醇在血管內(nèi)皮下聚集；2）抑制膠原誘導(dǎo)血小板活化，減少血栓形成；3）增加膽固醇的溶解，促進(jìn)膽固醇從膽汁中排泄，降低血脂；4）增加胰島素敏感性；5）降低補(bǔ)體活性，抑制補(bǔ)體參與的免疫過程，并具有抗炎作用。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、IR、凝血異常和脂代謝紊亂是T2DM發(fā)病的重要原因，提示膽紅素可能在T2DM的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。因此，本研究測定了T2DM患者血清TBIL的水平，并與正常人比較，結(jié)果顯示，T2DM患者血清TBIL和IBIL水平明顯低于正常對照組，與報(bào)道［4］一致，提示膽紅素與T2DM的發(fā)生發(fā)展可能具有重要關(guān)系。

脂代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的首要致病因素。魏瑞理等［5］研究發(fā)現(xiàn)，低膽紅素血癥是頸動(dòng)脈內(nèi)膜損害、腦梗死、冠心病和高血壓等AS相關(guān)疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示膽紅素抗AS特性與脂代謝有關(guān)。既往研究［3］表明，膽紅素與血脂代謝有關(guān)，低濃度膽紅素能阻止脂質(zhì)溶解及從膽汁中清除，使血脂濃度增高，易于AS的形成。高月琴［6］研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病人群血清TBIL與TC呈負(fù)相關(guān)。這些均提示T2DM患者TBIL與脂代謝有關(guān)，低膽紅素血癥可能是導(dǎo)致脂代謝紊亂的重要原因。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者TG明顯高于NC組，而apoA、IBIL、TBIL和HDL－C明顯低于NC組，提示T2DM患者存在血脂代謝紊亂，其機(jī)制可能與低膽紅素血癥有關(guān)。然而，進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清TBIL與血脂無關(guān)，分析其原因，可能與樣本量太小、影響因素混雜干擾等有關(guān)。

血小板參數(shù)（形態(tài)及功能）異常在T2DM及血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。其中，PLT反映血小板的生成和衰亡的動(dòng)態(tài)平衡；PCT反映單位容積的全血中血小板體積所占的比例；PDW則是反映血小板體積差異程度的參數(shù)；MPV代表循環(huán)池中單個(gè) MPV。研究［7］顯示，MPV越大，其活性越強(qiáng)，導(dǎo)致AS和血栓形成可能性越高。MPV同時(shí)還是新診斷高血壓患者一些亞臨床器官損害的預(yù)測因子，和超敏C反應(yīng)蛋白以及高血壓、頸動(dòng)脈中層厚度相關(guān)［7］，而超敏C反應(yīng)蛋白以及高血壓、頸動(dòng)脈中層厚度均與IR密切相關(guān)。還有研究［8］發(fā)現(xiàn)，初發(fā)T2DM患者IR組患者M(jìn)PV明顯高于非IR組，T2DM患者HOMA－IR與MPV呈正相關(guān)。研究［9］表明，氧化應(yīng)激增強(qiáng)可通過損傷胰島β細(xì)胞和降低外周組織對胰島素的敏感性，機(jī)體處于IR狀態(tài)，血小板呈現(xiàn)功能亢進(jìn)狀態(tài)，即血小板的黏附、聚集功能增強(qiáng)，易于形成血栓。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組MPV明顯高于NC組，而PDW、PLT和PCT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清TBIL水平與PLT呈正相關(guān)，與MPV和PCT呈負(fù)相關(guān)，MPV是影響T2DM患者血清TBIL水平的獨(dú)立相關(guān)因素。由此提示，T2DM患者TBIL水平與血小板參數(shù)相關(guān)。章建梁等［10］研究發(fā)現(xiàn)，伴IR的高血壓病患者較胰島素敏感的高血壓病患者有較低的血清TBIL水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［11］也發(fā)現(xiàn)，參與膽紅素代謝的關(guān)鍵酶血紅蛋白氧化酶表達(dá)上升，可顯著增加胰島素敏感性并改善糖脂代謝。這些提示，血清TBIL水平可能與氧化應(yīng)激所致的IR有關(guān)，IR所致的AS和血栓形成可能是聯(lián)系血清TBIL水平與血小板參數(shù)的重要紐帶。

T2DM患者廣泛存在血管內(nèi)皮受損及微血管病變、微血栓形成，氧化應(yīng)激在其發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用。RDW反映了紅細(xì)胞的大小異質(zhì)性，是反映微血管病變及微血栓的良好指標(biāo)。近年來研究［12］表明，RDW 增大與心血管事件的發(fā)生率和病死率有明顯正相關(guān)，可對冠心病患者的心血管事件發(fā)生率和病死率進(jìn)行預(yù)測。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者RDW明顯高于NC組，提示RDW在T2DM的發(fā)生發(fā)展中可能具有重要作用。此外，T2DM患者血清TBIL水平與RDW呈負(fù)相關(guān)，RDW是影響T2DM患者血清TBIL水平的獨(dú)立相關(guān)因素，進(jìn)一步表明，TBIL與T2DM的發(fā)病具有密切聯(lián)系，其具體機(jī)制可能為TBIL水平降低，紅細(xì)胞異質(zhì)性增高，易形成微血管血栓及AS，最終導(dǎo)致T2DM的發(fā)生發(fā)展，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，TBIL在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中可能具有重要作用，其水平與血脂無關(guān)，與血小板參數(shù)、RDW 密切相關(guān)，早期干預(yù)TBIL水平可降低T2DM的發(fā)生和發(fā)展。由于本研究為橫斷面研究，TBIL與血脂、血小板參數(shù)和RDW的關(guān)系還需大樣本及前瞻性研究，以進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。

［1］趙國莉，呂肖鋒，程千鵬.氧化應(yīng)激與2型糖尿病相關(guān)性的觀察［J］.中國糖尿病雜志，2013，21（6）：514－517.

［2］陳天萌，曹劍，劉霖，等.老年高血壓患者膽紅素水平的變化與心功能的關(guān)系［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14（2）：149－153.

［3］楊卓璇，黃淑田，仝珊.代謝綜合征合并冠心病患者血清總膽紅素水平與冠脈病變程度的關(guān)聯(lián)研究［J］.中國心血管病研究，2007，5（8）：580－582.

［4］徐長鈺.2型糖尿病患者血清膽紅素水平的檢測及意義［J］.山東醫(yī)藥，2009，49（43）：60－61.

［5］魏瑞理，郭君怡.頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和血清膽紅素水平的關(guān)系［J］.心腦血管病防治，2009，9（1）：11－12.

［6］高月琴.2型糖尿病患者血清總膽紅素濃度與總膽固醇關(guān)系的探討［J］.臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2002，11（7）：506－507.

［7］李莎，王椿，鐘曉衛(wèi)，等.2型糖尿病患者平均血小板體積變化及其與下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)關(guān)系［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（4）：232－235.

［8］楊寧，王立，徐援，等.胰島素抵抗與凝血指標(biāo)和血小板參數(shù)的相關(guān)性分析［J］.首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34（1）：144－149.

［9］Trovati M，Anfossi G.Influence of insulin and of insulin resistance on platelet and vascular smooth muscle cell function［J］.J Diabetes Complicat，16（1）：35－40.

［10］章建梁，秦永文，鄭興，等.高血壓病患者血清總膽紅素濃度與胰島素抵抗水平的關(guān)系［J］.中華老年心腦血管病雜志，2004，6（6）：383－386.

［11］鄭叢如，顧青，萬星勇，等.血清膽紅素水平與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系［J］.中華消化雜志，2013，33（7）：487－489.

［12］Tonelli M，Sacks F，Arnold M，et al.Relation Between Red Blood Cell Distribution Width and Cardiovascular Event Rate in People With Coronary Disease［J］.Circulation，2008，117（2）：163－168.