使命在探索中前進——記暨南大學生命科學技術學院生物醫藥研究院教授石智

本刊記者 王 輝

石智課題組

癌癥是當今世界嚴重的公共衛生問題之一，據國際癌癥研究機構公布的數據顯示，每年全球約800萬人死于癌癥。根據《2012中國腫瘤登記年報》顯示，目前我國腫瘤的發病率為285.91/10萬，平均每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤。我國居民因癌癥死亡的幾率是13%，即每7至8人中有1人因患癌癥致死，每年因癌癥死亡病例達270萬例。

目前人類對抗癌癥的有效途徑是手術治療、放射治療與藥物治療，其中化學藥物治療在癌癥的治療中起著不可替代的作用，但化學藥物治療由于在殺傷癌細胞的同時，對正常機體細胞也有巨大殺傷力，同時，腫瘤藥物

顯著的耐藥性問題和變態反應的不斷顯現，限制了化學藥物治療在臨床長期、有效的應用。如何突破化學藥物治療的瓶頸，另辟蹊徑研發出新型高效低毒的化療藥物、輔助治療藥及其它抗腫瘤藥是現階段生物醫藥研究者迫在眉睫的使命和挑戰。

十年磨一劍 只為尋找攻克腫瘤發生發展的鑰匙

用“十年磨一劍”來形容石智的求學探索之路一點也不為過。1997年年僅16歲的石智離開故鄉江西樂平，來到中山大學醫學院求學，從此開啟了他的生物醫學探索之路。2002年他從師于中山大學腫瘤防治中心腫瘤藥理學家符立梧教授，潛心學習抗腫瘤藥物的開發研究，2007年獲腫瘤學博士學位，其間由于成績優異被推薦到美國圣約翰大學藥學院進行為期一年的交流訪問，這期間石智跟隨國際腫瘤耐藥逆轉研究領域著名學者陳哲生教授學習，并在其的實驗室從事新型腫瘤耐藥逆轉劑的開發研究工作。隨后他進入以錄取極端嚴格而聞名全美的頂尖名校埃默里大學醫學院，在藥理學教授付海安實驗室進行了四年的博士后工作，主要研究信號傳導通路和蛋白質相互作用網絡在腫瘤發生發展中的作用。在漫長的學習中他刻苦鉆研、踏實勤奮，大量閱讀相關學術書刊，不斷積累理論經驗。

2012年，石智懷著滿腔熱誠，毅然回到曾經生活學習的地方，他希望把國外所學的先進的腫瘤生物醫藥知識和理念運用到實際中，以促進國內腫瘤醫藥事業的發展。回國后，石智擔任了暨南大學生命科學技術學院細胞生物系/生物醫藥研究院教授，致力于研究腫瘤發生發展的機制及抗腫瘤藥物的開發工作，他先后在《癌癥研究》、《癌基因》、《生物技術進展》、《今日藥物開發》、《乳腺癌研究與治療》、《生化藥理》、《癌癥科學》、《癌癥生物學和治療》等國際著名專業期刊上發表了一系列高水平論文共40多篇，被引用近千次。主持了2項國家自然科學基金和廣東省自然科學杰出青年基金在內的多個項目，擔任中國抗癌協會抗癌藥物專業委員會和中國藥理學會腫瘤藥理專業委員會委員、廣東省藥理學會腫瘤藥理專業委員會副主任委員，為多個基金評審人及SCI期刊審稿人，并獲得中國抗癌協會科技獎一等獎、廣東省科學技術獎一等獎等省部級獎項5項，并獲批1項美國專利和申請5項中國專利。他多項研究成果在美國癌癥協會年會和世界腫瘤進展大會等世界學術會議上展示。

緊跟學科前沿 探索抑制腫瘤發生發展的靶點

“抑癌蛋白Cables1的磷酸化及其在細胞周期調控中的作用”是石智主持的一項國家自然科學基金科研項目，和教育部高等學校博士學科點專項科研基金資助項目。該項目針對新發現的一個細胞周期調控蛋白Cables1，具有抑制腫瘤的發生、發展的功能，然而目前對于其磷酸化修飾及這些修飾是否影響Cables1蛋白的特性和功能尚不清楚。于是他帶領團隊隊員從前期工作首次發現AKT激酶能夠磷酸化Cables1蛋白并使14-3-3蛋白與其結合入手，運用腫瘤相關信號傳導通路和蛋白質相互作用網絡，采用一系列分子生物學方法和技術，對分子、細胞和動物水平上的問題進行一對一研究和探討。石智希望通過這一系列的探索研究能加深團隊人員對細胞周期這一重要生命活動的本質的認識和理解，也為闡明抑癌蛋白Cables1的生物學特性和功能提供重要的補充，為分析細胞周期的調控機制及腫瘤的發生發展提供重要的線索；給相關的疾病如腫瘤的分子診斷和針對性治療帶來新的希望和機會。

隨著分子腫瘤學、分子藥理學的飛速發展，抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。以此為契機，石智主持的另一個國家自然科學基金科研項目——“西地那非抗結直腸癌的作用及其機制研究”于2013年1月開始運行。該項目主要是針對近來研究中發現在目前最常見的惡性腫瘤之一的結腸癌組織內磷酸二酯酶5（PDE5）高表達，可能是結直腸癌潛在的治療靶點。他首次發現高度選擇性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑西地那非，具有抑制P-糖蛋白、BCRP轉運蛋白的藥物外排泵功能。在前期工作中石智和他的隊員首次發現西那地非能夠直接誘導結直腸癌細胞凋亡，可能與腫瘤抑制基因p53的狀態密切相關，針對這一發現他指導項目課題組采用一系列腫瘤藥理學、分子生物學方法和技術，在分子、細胞和動物水平上對西地那非可能涉及的分子機制情況，及其是否真的具有抗結直腸癌作用進行仔細逐一地研究和探討，期望盡早揭示西那地非抗結直腸癌的作用和機制，這將為“老藥新用”即從已經在臨床上使用的藥物中發現新的功能和新的用途提供重要的線索，也為開發新的抗腫瘤藥物提供新的思路，并給廣大的結直腸癌患者的藥物治療帶來新的希望和機會。

勇于科學創新 廣泛探索研發新型抗腫瘤藥物

在當前對抗腫瘤藥的研發過程中，石智認為最急需解決的難題就是腫瘤細胞對抗癌藥物產生抗藥性，尤其是多藥抗藥性，這是腫瘤化療失敗的主要原因。多藥抗藥性是腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生抗藥性的同時，對結構和作用機制不同的抗腫瘤藥物產生交叉抗藥性。當前克服腫瘤細胞對抗癌藥物產生多藥抗藥性的方法主要是：一、開發對多藥抗藥性腫瘤細胞不具有抗藥性的新抗癌藥物；二、尋找多藥抗藥性逆轉劑與抗癌藥物合用，恢復多藥抗藥性腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。然而由于多藥抗藥性的形成機制十分復雜，盡管目前有眾多的多藥抗藥性逆轉劑在體外及動物模型中都具有很好的逆轉效果，但是在臨床實驗中，這些逆轉劑由于可引起嚴重的毒副作用、干擾傳統抗癌藥物的抵抗效力等原因，都沒取得預期的臨床效果，因此急需開發新的逆轉劑來逆轉多藥抗藥性。對此石智迅速轉變思維，大膽創新，從“老藥新用”入手開發新的抗腫瘤藥物和化療增敏劑，首次發現多個小分子酪氨酸激酶抑制劑具有很強的逆轉腫瘤多藥耐藥作用，包括發現EGFR抑制劑Eroltinib具有抑制P-糖蛋白和BCRP轉運蛋白的藥物外排泵功能，從而逆轉它們介導的腫瘤多藥耐藥，增強腫瘤化療的敏感性。這為研究小分子靶點藥物的新用途、抗藥性以及和傳統化療藥物合用提供新的線索和依據。

隨著科學技術的迅猛發展，石智把抗腫瘤藥物的研發眼光轉向了新的生物技術如RNA干擾(RNA interfering,RNAi)，他首次對裸鼠體內的抑制瘤模型采用RNAi技術在腫瘤耐藥細胞內沉默MDR1基因表達，逆轉其介導的多藥耐藥，增強腫瘤化療的敏感性。這項研究不但為克服腫瘤多藥耐藥提供了新策略，也為開發RNAi相關的技術或藥物提供了實驗依據。

十年磨一劍，只待今朝問鼎時，石智領導他的團隊從天然產物中篩選出強效的P-糖蛋白抑制劑，增強腫瘤藥物的敏感性，這為研究天然產物的生物學活性提供了新補充，也為開發新型的腫瘤多藥耐藥逆轉劑提供了新選擇。他們還首次發現了細胞因子IL6和IL8參與人乳腺癌細胞多藥耐藥的形成，抑制它們可以增加耐藥乳腺癌細胞對化療藥物的敏感性，為闡明腫瘤耐藥形成的機制提供了新觀點，也為克服腫瘤耐藥提供了新對策。