血清免疫球蛋白水平與代謝綜合征相關性的流行病學研究進展

郭曉燕(綜述)，宋　崑，吳紅梅，杜煥民，牛凱軍,※ (審校)

(1天津醫科大學營養流行病學研究所 公共衛生學院，天津 300070； 2天津醫科大學總醫院健康管理中心，天津 300070)

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血清免疫球蛋白水平與代謝綜合征相關性的流行病學研究進展

郭曉燕1△(綜述)，宋崑2，吳紅梅1，杜煥民1，牛凱軍1,2※(審校)

(1天津醫科大學營養流行病學研究所 公共衛生學院，天津 300070； 2天津醫科大學總醫院健康管理中心，天津 300070)

摘要：代謝綜合征(MS)會增加2型糖尿病、心血管疾病等的發病風險，在全球范圍，發病率顯著升高。闡明MS的基本病理過程對防治該病具有重要意義。慢性低水平炎癥反應是導致MS的重要病理過程，而免疫球蛋白在炎癥反應的發生發展中所起的作用逐漸受到關注。該文收集并評估了6項橫斷面研究和2項手術后隨訪研究，這些研究中多數結果表明MS患者血清免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)水平升高，提示免疫球蛋白在MS的發生、發展過程中扮演著重要的角色。

關鍵詞：代謝綜合征；肥胖；免疫球蛋白；炎癥反應

代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)導致2型糖尿病、慢性心血管疾病發病率增加[1-2]， 已經威脅到了全球人類的健康，已成為一個世界性的公共衛生問題[3-5]。因此，研究此疾病的預防與治療策略已成為亟待解決的重要課題。

在肥胖者體內存在著慢性低水平炎癥狀態[6]。研究表明，由肥胖引起的慢性低水平炎癥可能會促進代謝紊亂的發生、發展[7]。故由肥胖引起的機體慢性低水平炎癥可能是導致MS發生、發展的重要病理過程。在基礎研究和人群流行病學研究中均發現了代謝、心血管疾病與自身免疫性疾病有很強的相關性，大多伴隨著免疫球蛋白水平的增高[8-11]。然而,血清免疫球蛋白與MS的相關性仍不十分清楚和確切。現依據有人群流行病學研究就MS和血清免疫球蛋白之間的相關性進行綜述。

1MS

MS是一組代謝紊亂性疾病的總稱，是以中心性肥胖、胰島素抵抗、高血壓、高三酰甘油血癥、低水平高密度脂蛋白 (high-density lipoprotein，HDL)、糖耐量下降或2型糖尿病為主要臨床表現的一個癥候群。MS患者一般同時表現出多重心血管危險因素。

MS的診斷標準尚無統一的意見，較常用的有美國膽固醇教育計劃成人治療專家組第3次指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ，NCEP ATP Ⅲ)，其定義簡單易行，經濟實用：①腹部肥胖(腰圍：男性>102 cm，女性>88 cm)；②高三酰甘油血癥[空腹血清三酰甘油≥150 mg/dl(3.9 mmol/L)；③低水平HDL[男性<40 mg/dL(1.03 mmol/L)，女性<50 mg/dL(1.29 mmol/L)]；④血壓升高[收縮壓≥130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥85 mmHg，或已接受相應治療]；⑤空腹血糖升高[空腹血糖≥110 mg/dL(6.10 mmol/L)]，或已接受相應治療。符合以上5項指標中的任3項或3項以上者即可診斷為MS[12]。世界衛生組織、歐洲胰島素抵抗研究組(European group for the study of insulin resistance，EGIR)、美國心臟病協會(American Heart Association，AHA)及國際糖尿病聯盟(InternationaI Diabetes Federation，IDF)等不同醫學學術團體，各自制訂MS診斷標準，有各自的特點及其實際意義。

2血清免疫球蛋白與MS的相關性研究

2.1MS發生的潛在病因免疫球蛋白(即抗體)是B淋巴細胞接受抗原刺激后增殖分化為漿細胞所產生的糖蛋白，主要存在于血清中，也存在于呼吸道黏膜液、小腸黏膜液、唾液以及乳汁等其他體液中。抗體分子通過與相應抗原特異性結合發揮體液免疫功能。免疫應答和代謝調節是高度集成的，它們的正常功能是互相依賴的[13]。MS及肥胖等MS相關疾病患者機體處于慢性低水平炎癥狀態，游離脂肪酸(free fatty acid，FFA)、血漿腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)、C反應蛋白等炎性介質升高，誘導體液免疫系統激活，產生自身免疫抗體，產生的抗體可能會攻擊胰島素敏感組織、胰島β細胞、血管內皮細胞等，導致機體脂糖代謝紊亂。飲食引起的肥胖者內臟脂肪組織有B細胞浸潤，并且會導致一系列胰島素抵抗相關的功能改變[9,14]。而胰島素抵抗可造成機體一系列的脂糖代謝紊亂，從而導致MS的發生。

2.2免疫球蛋白的特性與改變IgM是個體發育中最早合成和分泌的抗體，出現在感染早期，在沒有特定抗原的明顯刺激下，不僅對外來抗原，還對自身抗原產生反應，包括核酸、熱休克蛋白、碳水化合物和磷脂。此外,天然IgM還具有相對低親和力修飾的自身成分，故它被認為在自身免疫性疾病的進展中非常重要。最近有基礎研究表明，IgM升高與肥胖相關自身抗原暴露有關[15]。IgG是人體含量最多的抗體，親和力高，是自身免疫抗體的主要類型。動物實驗表明，高脂飲食小鼠血清IgG水平升高[9,16-17]。研究顯示，IgA水平在肥胖者血液中增加[18-20]，但也有動物實驗顯示，IgA水平在高脂飲食小鼠中降低[17]。基于這些基礎研究，該文探討免疫球蛋白與MS相關性的人群流行病學研究。

2.3相關人群流行病學研究

2.3.1橫斷面研究Gonzalez-Quintela等[21]的一項橫斷面研究，調查測定了西班牙西北部地區460人的年齡、性別等人口統計學資料、飲酒吸煙情況及體質指數、血壓、血糖、血脂、血清IL-6、IgA、IgG、IgM等資料。MS的診斷標準為NCEP ATP Ⅲ。此研究發現，肥胖者IgA水平較正常體質量人群增高(P<0.05)，亦較超重人群增高(P<0.05)。IgA水平與MS及其組分(高血壓、高血糖、高三酰甘油血癥、腹部肥胖)均相關(P<0.01)。IgG與高血壓呈正相關(P<0.01)。IgM與高三酰甘油血癥(P<0.01)和低水平HDL(P<0.001)相關。

Rodrigo等[22]在美國的一項病例對照研究中發現，在MS患者抗β2糖蛋白1自身免疫抗體IgA水平增高(OR=3.6，P<0.01)。而病例組和對照組IgG、IgM水平差異無統計學意義。β2糖蛋白1在動脈硬化粥樣斑塊中被發現，并且具有免疫原性，抗β2糖蛋白1是一種能與心磷脂和磷脂相互作用對動脈粥樣硬化的發展產生影響的自身免疫性抗體，可能是MS引起心腦血管疾病的一個中心環節。

一項意大利的病例對照研究[23]顯示，循環抗熱激蛋白70水平與MS呈正相關(未調整OR=1.53，P=0.04，調整模型2OR=1.77，模型3OR=1.67)。而病例組與對照組相比，血清IgG水平較高(未調整P=0.19)，但兩組之間的差異無統計學意義。熱激蛋白70與人類動脈硬化的發展和嚴重程度有關，熱激蛋白70水平可能在MS患者增加心腦血管疾病風險中扮演重要角色。

在一項瑞典橫斷面研究中[24]，調查了年齡在62～64歲的291名男性，MS的診斷標準為NCEP ATP Ⅲ，結果顯示抗載脂蛋白B-100的IgG45與MS的一些典型參數指標如肥胖、高三酰甘油血癥、低水平HDL之間存在相關性(P<0.05)。

在一項大樣本天津的橫斷面[25]研究中，調查了9279名中老年人，結果顯示，在多變量模型中，男性的血清IgM各水平與MS之間的OR(95%CI)分別為1.00(參考基準)，1.09(0.92～1.29),1.07(0.90～1.26)，1.19(1.002～1.41)(趨勢性P=0.07)，在MS各組分分析中只有三酰甘油與IgM相關(趨勢性P=0.0001)，雖然HDL與IgM之間差異無統計學意義(趨勢性P=0.09)但是在IgM最高水平組，HDL與IgM之間的OR(95%CI)為1.22(1.00～1.49)，而與其他組分無關；女性的血清IgM水平與MS各組分之間均沒有關聯。兩組結果不同可能是由于健康人群中女性IgM水平比男性要高，這可能與雌激素對B細胞的刺激作用有關。此研究中MS的診斷標準為2009年AHA科學聲明。

一項意大利的橫斷面研究[26]分析發現，與對照組(111例)相比，肥胖組(147例) IgG、IgA水平略升高，但兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)，而IgM水平顯著降低(P<0.001)，分析原因可能是由于對照組女性所占的比例比肥胖組高，而在健康人群中女性IgM水平比男性要高，這可能與雌激素的作用有關[27]。

2.3.2術后隨訪研究一項土耳其的72名病歷的可調式胃束帶手術的隨訪研究[28]發現，肥胖患者做完手術后的3個月和12個月后的體質量、體質指數、腰圍均降低，血清IgG水平比手術前的明顯降低(P<0.01),趨勢性P<0.01；IgM水平在3個月后有輕微降低(P=0.021)，但12個月后與3個月后相比，明顯降低(P<0.01)，趨勢性P=0.004；IgA水平在3個月后有所升高(P>0.05)，但差異無統計學意義，趨勢性P<0.01，而在12個月后顯著降低(P<0.01)。

但一項芬蘭的32例病例可調式胃束帶手術的隨訪研究[29]卻發現肥胖患者在術后1個月IgM、IgA水平升高(P<0.01)，而在18個月后免疫球蛋白與術前相比沒有改變。可能是由于術后1個月機體處于急性炎癥期，所以免疫球蛋白有所升高，而且此研究只有32個病例，樣本量小，代表性較低，結果的可靠性不強。

3小結

大多數流行病學研究結果顯示，免疫球蛋白與肥胖、高血壓、高血糖、高三酰甘油血癥、低水平HDL等MS的關鍵指標具有相關性，免疫球蛋白作為體液免疫的重要物質，在慢性炎癥中發揮重要作用，可能影響MS的發生、發展，為研究MS的發生機制及其防治提供了新的靶點。但各研究之間在免疫球蛋白的種類與MS各組分之間的關系上有所差異，其原因可能有研究人群的地域、年齡、種族等不同；疾病發展程度、病程、診斷標準不同；各指標檢測方法不同；測定血液的影響因素較多，感染、創傷應激以及情緒等均會影響其結果。要得到更加可信的結果，需更多基礎研究及隊列研究支持。

參考文獻

[1]Scuteri A,Najjar SS,Morrell CH,etal.The metabolic syndrome in older individuals:prevalence and prediction of cardiovascular events:the Cardiovascular Health Study[J].Diabetes Care,2005,28(4):882-887.

[2]Wannamethee SG,Shaper AG,Lennon L,etal.Metabolic syndrome vs Framingham Risk Score for prediction of coronary heart disease,stroke,and type 2 diabetes mellitus[J].Arch Intern Med,2005,165(22):2644-2650.

[3]Xi B,He D,Hu Y,etal.Prevalence of metabolic syndrome and its influencing factors among the Chinese adults:the China Health and Nutrition Survey in 2009[J].Prev Med,2013,57(6):867-871.

[4]Delavari A,Forouzanfar MH,Alikhani S,etal.First nationwide study of the prevalence of the metabolic syndrome and optimal cutoff points of waist circumference in the Middle East:the national survey of risk factors for noncommunicable diseases of Iran[J].Diabetes Care,2009,32(6):1092-1097.

[5]Marquez-Sandoval F,Macedo-Ojeda G,Viramontes-Horner D,etal.The prevalence of metabolic syndrome in Latin America:a systematic review[J].Public Health Nutr,2011,14(10):1702-1713.

[6]Cildir G,Akincilar SC,Tergaonkar V.Chronic adipose tissue inflammation:all immune cells on the stage[J].Trends Mol Med,2013,19(8):487-500.

[7]Neels JG,Olefsky JM.Inflamed fat:what starts the fire?[J].J Clin Invest,2006,116(1):33-35.

[8]Badaru A,Pihoker C.Type 2 diabetes in childhood:clinical characteristics and role of beta-cell autoimmunity[J].Curr Diab Rep,2012,12(1):75-81.

[9]Winer DA,Winer S,Shen L,etal.B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies[J].Nat Med,2011,17(5):610-617.

[10]Marzullo P,Minocci A,Tagliaferri MA,etal.Investigations of thyroid hormones and antibodies in obesity:leptin levels are associated with thyroid autoimmunity independent of bioanthropometric,hormonal,and weight-related determinants[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(8):3965-3972.

[11]Cambuli VM,Incani M,Cossu E,etal.Prevalence of type 1 diabetes autoantibodies (GADA,IA2,and IAA) in overweight and obese children[J].Diabetes Care,2010,33(4):820-822.

[12]Thomas GN,Ho SY,Janus ED,etal.The US National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel Ⅲ (NCEP ATP Ⅲ) prevalence of the metabolic syndrome in a Chinese population[J].Diabetes Res Clin Pract,2005,67(3):251-257.

[13]Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders[J].Nature,2006,444(7121):860-867.

[14]Duffaut C,Galitzky J,Lafontan M,etal.Unexpected trafficking of immune cells within the adipose tissue during the onset of obesity[J].Biochem Biophys Res Commun,2009,384(4):482-485.

[15]Arai S,Maehara N,Iwamura Y,etal.Obesity-associated autoantibody production requires AIM to retain the immunoglobulin M immune complex on follicular dendritic cells[J].Cell Rep,2013,3(4):1187-1198.

[16]Mohammed N,Tang L,Jahangiri A,etal.Elevated IgG levels against specific bacterial antigens in obese patients with diabetes and in mice with diet-induced obesity and glucose intolerance[J].Metabolism,2012,61(9):1211-1214.

[17]Lin BF,Jeng SJ,Chiang BL,etal.Dietary fat affects lipids and anti-cardiolipin antibody levels in autoimmune-prone NZB/W F1 mice[J].Br J Nutr,1997,77(4):657-669.

[18]Vehkala L,Ukkola O,Kesaniemi YA,etal.Plasma IgA antibody levels to malondialdehyde acetaldehyde-adducts are associated with inflammatory mediators,obesity and type 2 diabetes[J].Ann Med,2013,45(8):501-510.

[19]Sampi M,Veneskoski M,Ukkola O,etal.High plasma immunoglobulin (Ig) A and low IgG antibody titers to oxidized low-density lipoprotein are associated with markers of glucose metabolism[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(5):2467-2475.

[20]Solerte SB,Fioravanti M,Pezza N,etal.Hyperviscosity and microproteinuria in central obesity:relevance to cardiovascular risk[J].Int J Obes Relat Metab Disord,1997,21(6):417-423.

[21]Gonzalez-Quintela A,Alende R,Gude F,etal.Serum levels of immunoglobulins (IgG,IgA,IgM) in a general adult population and their relationship with alcohol consumption,smoking and common metabolic abnormalities[J].Clin Exp Immunol,2008,151(1):42-50.

[22]Borges RB,Bodanese LC,Muhlen CA,etal.Anti-beta2-glycoprotein I autoantibodies and metabolic syndrome[J].Arq Bras Cardiol,2011,96(4):272-276.

[23]Gruden G,Barutta F,Pinach S,etal.Circulating anti-Hsp70 levels in nascent metabolic syndrome:the Casale Monferrato Study[J].Cell Stress Chaperones,2013,18(3):353-357.

[24]Sjogren P,Fredrikson GN,Rosell M,etal.Autoantibodies against modified apolipoprotein B-100 in relation to low-density lipoprotein size and the metabolic syndrome in otherwise healthy men[J].Metabolism,2008,57(3):362-366.

[25]Song K,Du H,Zhang Q,etal.Serum immunoglobulin M concentration is positively related to metabolic syndrome in an adult population:Tianjin Chronic Low-Grade Systemic Inflammation and Health (TCLSIH) Cohort Study[J].PLoS One,2014,9(2):e88701.

[26]Marzullo P,Minocci A,Giarda P,etal.Lymphocytes and immunoglobulin patterns across the threshold of severe obesity[J].Endocrine，2014，45(3):392-400.

[27]Bouman A,Heineman MJ,Faas MM.Sex hormones and the immune response in humans[J].Hum Reprod Update,2005,11(4):411-423.

[28]Sakcak I,Avsar MF,Hamamci EO,etal.Comparison of early and late changes in immunoglobulins and acute phase reactants after laparoscopic adjustable gastric banding in patients with morbid obesity[J].Obes Surg,2010,20(5):610-615.

[29]Ramalho R,Guimaraes C,Gil C,etal.Morbid obesity and inflammation:a prospective study after adjustable gastric banding sur-gery[J].Obes Surg,2009,19(7):915-920.

Epidemic Study Progress in Relationship between Serum Immunoglobulins and Metabolic SyndromeGUOXiao-yan1,SONGKun2,WUHong-mei1,DUHuan-min1,NIUKai-jun1,2.(1.NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;2.HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：Metabolic syndrome (MS) predisposes to some chronic diseases such as diabetes and cardiovascular diseases.The prevalence of MS is increasing at alarming rates globally.The elucidation on the basic pathogenesis of MS is of great significance for the prevention and treatment.Chronic low-grade inflammation is thought to be an important pathogenesis resulting in MS,while the role of immunoglobulins in chronic inflammation is gradually paid attention to.Here we include 6 cross-sectional studies and 2 prospective studies,which show the elevated levels of serum immunoglobulins (IgA,IgG,IgM) in MS patients,suggesting that the immunoglobulins may play a critical role in the initiation and development of MS.

Key words:Metabolic syndrome; Obesity; Immunoglobulin; Inflammation

收稿日期：2014-12-13修回日期：2015-04-26編輯:薛惠文

基金項目：天津市科技計劃項目(11ZCGYSY05700；12ZCZDSY20400；13ZCZDSY20200)；天津醫科大學科學基金(2010KY28)；天津市濱海新區大港區域農業(社會發展)科技項目(2013-02-04；2013-02-06);中國營養學會營養科研基金——帝斯曼專項科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.19.038

中圖分類號:R181

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)19-3559-03