甲狀腺自身抗體與復發性流產關系的研究進展

懷瑩瑩(綜述),丁虹娟(審校)

(南京醫科大學附屬南京婦幼保健院婦產科，南京210029)

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甲狀腺自身抗體與復發性流產關系的研究進展

懷瑩瑩△(綜述),丁虹娟※(審校)

(南京醫科大學附屬南京婦幼保健院婦產科，南京210029)

摘要：甲狀腺自身抗體(AT-Ab)是自身免疫因素中一個相對獨立以及重要的自身抗體，其陽性是自身免疫功能紊亂的重要標志之一。AT-Ab對妊娠婦女可產生諸多不良影響，導致不良妊娠結局的發生，其中包括復發性流產(RSA)。其發病機制目前尚未明確，但兩者的相關性得到了越來越多的研究，給予靜脈注射免疫球蛋白、左旋甲狀腺素片、激素或肝素與阿司匹林聯合以及中醫中藥等治療可減少RSA的發生，提高妊娠率。因此，加強對AT-Ab的認識，將有助于降低不良妊娠結局的風險，對臨床治療提供一定的幫助。

關鍵詞：復發性流產；甲狀腺自身抗體；機制；治療

復發性流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)[1]是指與同一性伴侶連續發生3次及3次以上的的自然流產，其發生率為1%～3%[2]，根據發生流產的時間不同又可分為早期RSA和晚期RSA，自身免疫功能異常是常見的病因。研究表明，在RSA中自身免疫因素占50%～70%[3]。RSA一直以來是醫學界努力攻克的難題，多年來隨著對其研究的不斷深入，甲狀腺功能異常，尤其是甲狀腺自身抗體(thyroid autoantibodies，AT-Ab)陽性與RSA的相關性受到越來越多的重視。AT-Ab 陽性不僅是自身免疫性甲狀腺疾病的特異性標志，同時也對探索RSA的病因有重要意義。現就AT-Ab與RSA的相關性予以綜述。

1AT-Ab的簡介

AT-Ab是甲狀腺自身免疫性疾病的特征性標志物，AT-Ab 的種類較多，目前研究較多的是抗甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)抗體(anti-TOP antibody,TPOAb)以及抗甲狀腺球蛋白(thyroglobulin,Tg)抗體(anti-Tg antibody,TgAb)。

TPO由甲狀腺濾泡細胞合成，作為關鍵酶，它參與了甲狀腺激素(thyroid hormone,TH)合成的整個過程，并且也是甲狀腺微粒體的主要抗原成分，它在甲狀腺濾泡腔面的微絨毛處分布最為豐富,促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)調節它的生成和活性[4]。TPOAb是針對TPO的一種多克隆抗體，當TPO與TPOAb 結合后，將會抑制TPO的活性，通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用以及補體介導的細胞毒性作用，共同破壞甲狀腺細胞[5]。

Tg是合成TH的主要場所，當甲狀腺濾泡內的Tg進入血液后即產生TgAb，TgAb能與自然殺傷細胞結合，破壞甲狀腺濾泡上皮細胞，從而導致甲狀腺細胞的破壞。

2AT-Ab的流行病學調查

女性AT-Ab檢出率是男性的2～5倍，推測可能與雌激素水平及X染色體等相關[6]。國外學者報道，妊娠期婦女TPOAb陽性(TPOAb>50 000 IU/L)率為10%[7]。我國育齡婦女血清TPOAb和TgAb陽性率為19.7%[8]。AT-Ab陽性率除與各實驗室應用檢測方法不同以及正常界定值差異有關外，還與種族、性別、年齡構成等因素有關。

3AT-Ab與RSA相關性的研究

既往有學者研究發現，AT-Ab與RSA之間并無相關性，認為AT-Ab只是自身免疫疾病的繼發標志，表明自身免疫激活的狀態，并非導致流產的直接原因[9-10]。但近年來越來越多的研究表明，AT-Ab與RSA密切相關，且RSA中AT-Ab與甲狀腺功能異常、年齡無關，與RSA者的流產次數、流產孕周[11]及其他自身免疫因素[12]，如抗心磷脂抗體、抗核抗體等無關，是RSA的獨立危險因素。早在1999年，Kutteh等[9]檢測了700例有RSA病史的患者及200名健康者，AT-Ab的陽性率分別為22.5%和14.5%，差異有統計學意義，認為AT-Ab 與RSA相關。Yan等[13]及M?nnist?等[14]也得出了相似的結論。Matalon等[15]就探討了TgAb對妊娠結局的獨立作用，利用針對TgAb較獨特的小鼠制作了一種對TgAb具有高滴度表現、并不伴有甲狀腺異常的動物模型，結果顯示TgAb的陽性增加了流產的發生率，并且直接損害胎盤組織。Ticconi等[16]還發現盡管RSA患者伴有AT-Ab的陽性，但大多數患者的甲狀腺功能卻是正常的，認為TgAb陽性與RSA的發生具有更高的相關性。上述研究表明，RSA和AT-Ab具有相關性，同時越來越多的學者也相信RSA患者AT-Ab的陽性率升高，具體還有待更深入的研究。

4AT-Ab所致RSA的機制

由于缺乏合適的動物模型，AT-Ab引起RSA尚無明確的生理機制,目前主要的假說主要有以下幾個方面。

4.1免疫功能異常正常妊娠期，母體免疫系統發生變化，形成主要由特異性免疫抑制物與非特異性因子共同組成的免疫系統，若免疫平衡失調，排斥作用增強，就可引起流產。AT-Ab陽性時，T淋巴細胞的活性增高，使子宮內膜的容受性降低，阻礙胚胎著床，進而母體對胚胎的免疫排斥作用增強[17]，其所導致的變化主要包括以下3個方面[18-20]：①AT-Ab 陽性使甲狀腺處于自身免疫狀態，使白細胞介素10、腫瘤壞死因子及干擾素γ過度分泌，前兩者可促進CD3/CD4活性T細胞增生，數量增加，導致細胞介導的免疫反應增多。②子宮內膜的自然殺傷細胞受到白細胞介素2及干擾素γ的調節，進一步對胎盤滋養細胞進行損傷。甲狀腺自身免疫異常患者外周自然殺傷細胞極度活躍可使子宮內膜細胞毒性自然殺傷細胞數量明顯增加，最終可改變免疫和激素反應。③AT-Ab陽性患者的維生素D缺乏發生率是AT-Ab的2.5倍，維生素D可調節并激活同型基因HOXA10，該基因是決定胚胎植入的靶基因，其顯著缺乏(<10 μg/L)可導致臨床妊娠率降低50%，相反，如果卵泡液中每增加1 μg/L的25-羥維生素D，則臨床妊娠率將升高6%。

4.2抗體對胎盤和透明帶的直接損害AT-Ab陽性是全身自身免疫狀態增強的標志，可導致母親-胎兒層面或者胎盤-蛻膜局部的免疫調節失衡，出現胎盤功能降低，流產的風險隨之增加[21]。妊娠時，胎兒的T淋巴細胞和樹突狀細胞經過胎盤轉運到母體的甲狀腺并形成一種微嵌合狀態，其可能會導致AT-Ab對胎盤的反應性增高，出現胎盤功能的降低；又或是AT-Ab影響胎盤分泌的一些激素，而這些激素與妊娠密切相關，如人絨毛膜促性腺激素等，從而增加流產的風險[22]。Matalon等[15]在動物模型中發現，注射了人Tg的小鼠體內出現AT-Ab，小鼠的甲狀腺并無病理改變，甲狀腺功能亦在正常范圍內，但其胚胎的吸收率卻顯著增加，胎盤及胚胎重量的減輕程度均比對照組明顯，并且在胎盤組織中還發現了抗體，而在胚胎組織中卻沒有發現，以此推測AT-Ab直接損害胎盤組織。同時，Monteleone等[23]發現，透明帶與甲狀腺存在相似的抗原成分，可能引起免疫交叉反應，故AT-Ab陽性可影響胚胎的著床。

4.3對甲狀腺的損害AT-Ab陽性可能是甲狀腺儲備功能降低的標志之一，這種降低導致甲狀腺對妊娠期生理變化沒有足夠的反應，血清TH水平走向正常低限，產生相對的TH不足，不能滿足妊娠的需要。TPO是一種位于甲狀腺濾泡上皮頂端細胞膜上的糖蛋白，一般情況下TPO局限在甲狀腺組織，并不會進入血液，但當甲狀腺發生一定的病變時，濾泡細胞結構遭到相應的破壞，它就由被隔絕的狀態轉移到外周血液中，從而刺激B淋巴細胞產生針對自身甲狀腺組織的抗體(包括TgAb和TPO-Ab)，它們不僅可以通過抗體依賴細胞介導的細胞毒作用對甲狀腺造成免疫方面的損害，還可激活補體系統損傷甲狀腺細胞[24]。當甲狀腺組織被破壞形成不可修復的損傷時，也可導致甲狀腺分泌TH的功能不足，表現出甲狀腺功能降低的體征，使流產的危險性明顯增加。有研究顯示，AT-Ab陽性婦女在早期妊娠時，血清TSH水平升高，隨著妊娠的進展，TH水平將逐步降低，當下降到一定程度時可影響螺旋動脈的侵入，侵入的不足將嚴重影響胎盤的形成以及子宮胎盤的血液循環，從而造成流產[25]。當TSH水平高于2.5 mU/L時，TPOAb水平將升高且大于2000 U/mL，當超聲顯示出甲狀腺腺體低回聲時，甲狀腺功能減退的發生率增加。AT-Ab的存在妨礙了甲狀腺功能的自我調節過程，因此，可能導致相對的TH水平低下，從而導致不良妊娠結局。

4.4卵巢功能及代謝異常AT-Ab可通過多條途徑引起卵巢功能及代謝的異常。首先，它會降低性激素結合球蛋白的血漿結合活性，導致體內激素水平紊亂，降低血漿總睪酮和雌二醇的水平，但游離睪酮的水平卻增高，雌激素及孕激素代謝也發生異常，促性腺激素釋放激素的分泌節律發生改變，黃體生成素峰值延遲和黃體功能不足，這些改變均會影響卵泡的發育，導致早期流產率增高，妊娠率偏低[26]。同時，AT-Ab會影響甲狀腺功能，引起肥胖，若血中TSH水平過度升高，將促進垂體泌乳素的分泌，正常類固醇代謝和下丘腦-垂體-卵巢軸的功能發生改變，導致各種生殖問題，如月經周期紊亂、排卵障礙、流產、早產、胎兒畸形等，影響卵子和胚胎的質量，使妊娠率降低，流產率隨之增加。有研究認為，人絨毛膜促性腺激素與TSH受體存在交叉反應，AT-Ab在抑制TSH受體的同時，也抑制了人絨毛膜促性腺激素維持黃體的功能，進而導致流產的發生[18]。

4.5年齡因素隨年齡的增加，AT-Ab的陽性率也隨之增加，AT-Ab陽性會影響婦女的受孕能力，使妊娠能力降低，進一步推遲妊娠年齡，而年齡的增加無疑是導致流產傾向的獨立危險因素之一[27]。

5AT-Ab所致RSA的治療

5.1免疫球蛋白免疫球蛋白可提高AT-Ab陽性患者本身缺乏或分泌不足的抗特異型抗體水平，它能與T細胞特異的抗原相結合，封閉Fc受體，滅活補體，抑制B細胞的活性，升高外周血細胞因子的水平，調整Th1/Th2平衡，從而降低流產的風險[28]。Strieker等[29]觀察了99例TPOAb陽性的女性，發現接受低劑量免疫球蛋白治療后流產率降為16%，而未經治療者流產率則高達90%，差異有統計學意義(P=0.001)，表明對TPOAb陽性的孕婦給予低劑量免疫球蛋白治療可降低流產率。但由于免疫球蛋白對AT-Ab抗體的治療并無特異性，且治療費用較高，目前較少使用。

5.2左旋甲狀腺素(levothyroxine，L-T4)目前研究最多的是給予妊娠期AT-Ab陽性婦女L-T4的治療。2010年Negro等[30]對115例TPOAb陽性孕婦中的57例給予L-T4干預，58例孕婦不干預，769例甲狀腺功能正常且抗體陰性的孕婦為對照組，該研究表明應用L-T4治療后，流產率顯著低于未治療者(3.5%比13.8%)，提示L-T4干預治療可以降低單純TPOAb陽性孕婦流產的發生率。同年，Kim等[31]研究發現，L-T4治療還可增加甲狀腺功能減退癥伴反復流產孕婦的受孕及嬰兒安全出生率。Lepoutre等[32]研究顯示,未治療的TPOAb陽性組妊娠婦女(31例)較L-T4干預組的TPOAb陽性妊娠婦女(34例)流產率明顯升高(16%比0%)，差異有統計學意義(P=0.02)。綜上所述，L-T4治療能降低AT-Ab陽性引起的流產率，并且在定期監測甲狀腺功能的前提下其安全性較好。

5.3激素或肝素與阿司匹林聯合對于自身抗體陽性者，理論上是進行抗凝治療，其機制主要是抗凝、改善胎盤血流，促進胚胎的植入并生長。Reznikoff-Etievant等[33]報道，用潑尼松和阿司匹林治療AT-Ab陽性者的妊娠成功率為84.9%。Galli等[34]認為，小劑量阿司匹林與低分子肝素相互聯合可使妊娠成功率增加約1倍(0%～40%比70%～80%)。若僅AT-Ab陽性，林其德和肖云山[35]推薦可連續用潑尼松5 mg/d直至妊娠20周以上為止，而小劑量阿司匹林則可服用于整個孕期，妊娠成功率可達90%以上。

5.4微量元素硒硒在單純性甲狀腺自身免疫異常中的作用日益受到重視，無論產前還是產后，它均可發揮抗氧化作用，改善機體的免疫狀態，若缺乏硒，則炎癥性疾病將會進一步進展。Negro等[36]的隨機對照研究提出，若服用硒制劑200 μg/d，連續治療12個月，可減少產后甲狀腺炎的發生。若硒聯合L-T4進行治療，則TPOAb的抗體滴度比單用L-T4顯著降低，但硒的使用劑量較大[37]。近年來，英國“硒制劑對妊娠結局干預研究”亦發現，硒制劑可降低孕婦產前子癇、妊娠期高血壓疾病的患病率[38]。然而也有學者發現，硒補充治療后效果不理想[39]，這可能與自身免疫反應的程度及用藥劑量有關。

5.5中醫中藥現代醫學研究證明，中醫中藥治療可填補西醫治療自身免疫性反復流產的局限性，其可調節機體的內分泌免疫網絡，抑制異常的免疫反應，使自身免疫抗體轉為陰性，最終達到改善妊娠結局的目的。傳統的針刺療法在調整人體內分泌、免疫功能方面具有良好效果[40]。應用針灸不僅可以改善甲狀腺功能的異常，還能使血清ATAb和AgAb的陽性率降低[41]。中醫中藥治療從整體上講，不良反應小，價格低廉，安全有效，是不錯的選擇，但其藥理機制尚不清楚，還有待進一步研究。

6小結

AT-Ab是引起RSA等不良妊娠結局的一個獨立且重要的自身免疫因素，故對其深入研究將對RSA等不良妊娠的診斷和治療提供一定的幫助，對優生優育和人口素質的提高均有重要意義。臨床上對引起不良妊娠結局的自身免疫因素的重視以及臨床科學技術的進步和發展，使得對疾病的認識進一步加深。但是，目前AT-Ab所致不良妊娠的病理機制尚未統一觀點，不同的學者對治療措施也各有各的意見，尚無統一定論，因此對其發病機制和治療措施的研究將是研究的新方向。

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Advance of the Relevance between Thyroid Autoantibodies and Recurrent Spontaneous AbortionHUAIYing-ying,DINGHong-juan.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanjingMaternityandChildCareCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China)

Abstract:Thyroid autoantibodies are the relatively independent and important markers of autoimmune dysfunction.The presence of positive thyroid autoantibodies in pregnancy is associated with some adverse effects on fetal maternal outcomes,including recurrent spontaneous abortion.The pathogenesis is still unclear.Recently,more and more studies on the correlation between them have been done.Giving intravenous immunoglobulin,levothyroxine,hormone or heparin and aspirin combination and Chinese medicine can not only decrease the recurrent abortion,but also improve the pregnancy rate.Therefore,strengthening the understanding of thyroid autoantibodies will help to reduce the risk of adverse pregnancy outcomes and provide some help for the clinical treatment.

Key words:Recurrent spontaneous abortion; Thyroid autoantibodies; Pathogenesis; Treatment

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-05-10編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.014

中圖分類號：R714.21

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3880-04