絨毛膜羊膜炎與早產兒腦損傷的研究進展

許麗萍(綜述)，任榕娜(審校)

(1.福建醫科大學附屬漳州市醫院新生兒科,福建 漳州363000； 2.南京軍區福州總醫院兒科,福州 350025)

絨毛膜羊膜炎與早產兒腦損傷的研究進展

許麗萍1(綜述)，任榕娜2※(審校)

(1.福建醫科大學附屬漳州市醫院新生兒科,福建 漳州363000； 2.南京軍區福州總醫院兒科,福州 350025)

隨著早產兒救治水平的提高，越來越多的小孕周、低體質量的早產兒得以存活,而與早產兒腦損傷相關的后遺癥的發生率亦相應增加,約10%可出現體格、運動及智能發育不良[1]。早產兒腦損傷的發病機制已成為圍生醫學研究的熱點。近年來國外研究認為,絨毛膜羊膜炎是早產兒腦損傷的重要危險因素，可能影響早產兒腦部結構的發育[2]。現對絨毛膜羊膜炎與早產兒腦損傷的相關性、其引起早產兒腦損傷的機制、臨床特點及防治進展等進行綜述。

1絨毛膜羊膜炎與早產兒腦損傷的相關性

絨毛膜羊膜炎指胎膜(絨毛膜、羊膜和蛻膜)、胎盤的急性炎癥，包括臨床型和亞臨床型，亞臨床型為組織學絨毛膜羊膜炎，是自發性早產的一個重要危險因素[3]。絨毛膜羊膜炎可引起死胎、早產、新生兒敗血癥、慢性肺部疾病和腦白質損傷等，可明顯增加早產兒并發癥的發生率及病死率[4]。研究顯示,<30周的早產兒50%有羊膜炎，且該早產兒中50%會發生神經系統后遺癥[5]。早產兒腦損傷多數情況下可能是早產和圍生期感染共同作用的結果。有資料分析發現，絨毛膜羊膜炎是新生兒發展為腦癱的危險因素[6]。Pristauz等[7]對胎膜早破早產兒隨訪2年也發現，其50%有神經系統問題。多因素分析顯示，敗血癥是發生神經發育不良結局的獨立危險因素，而絨毛膜羊膜炎與早產兒早發型敗血癥關系密切，早產兒發生敗血癥可顯著增加神經發育損害風險，8%可發生腦癱，28%發生神經發育損害[8]。國外一項多中心研究發現，絨毛膜羊膜炎可使早產兒腦室內出血的概率增加[9]。

2絨毛膜羊膜炎導致早產兒腦損傷的發病機制

2.1炎性細胞因子炎性細胞因子在早產的發生機制中起著核心作用[10]。孕母、臍帶血及早產兒血液中的炎性細胞因子升高與早產兒早期感染相關，并與早產兒的神經損傷風險呈正相關；發展為腦癱的新生兒血白細胞介素(interleukin，IL)1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子、趨化因子等炎性介質水平顯著增高[11]。絨毛膜羊膜炎可顯著增加早產的發生率，IL-6能刺激前列腺素E2的產生，引起子宮收縮，引發早產；絨毛膜羊膜炎的早產兒臍血腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6、IL-8、p55、p75、IL-1RA等炎性介質水平明顯增高[12]。Estrada-Gutierrez等[13]觀察到，B族溶血性鏈球菌的孕母體內IL-6、IL-1β顯著升高，而IL-6、IL-1β的升高刺激羊膜及蛻膜分泌前列腺素E2，引起分娩的提前發動而導致早產。林垚等[14]的研究顯示，孕母宮內炎癥使IL-6升高, IL-6能刺激前列腺素E2的產生，促進宮頸成熟，引起子宮收縮，引發早產。 Resch等[15]發現母親羊水腫瘤壞死因子α、IL-1和IL-6水平明顯升高的早產兒，其腦損傷的可能性亦明顯增高。腦部炎性因子的激活是許多中樞神經系統疾病的主要特征，推測炎性介質致腦損傷的可能機制為:①炎性介質可通過血液影響大腦腦室周圍組織(此處缺乏血腦屏障)或直接作用于腦部內皮組織激發腦部的炎癥[16]；②激活血管內皮細胞,促使血管內細胞黏附、凝聚,誘發血栓形成,并影響凝血機制，引起腦出血、腦梗死、缺氧缺血等一系列病理狀態[17]；③炎性介質通過不成熟的血腦屏障進入腦內，誘導細胞因子產生，激活星形膠質細胞、小膠質細胞，進而通過Fas介導的細胞死亡途徑及誘導一氧化氮的神經毒性等作用，導致早產兒腦損傷[18]。

2.2感染與缺氧缺血感染與缺氧缺血在腦損傷中有協同作用。研究發現脂多糖的預先暴露，可以改變未成熟腦對缺氧缺血的敏感性，并可引起溫度升高，改變腦血流及CD14、信使RNA、Toll樣受體4(Toll-like receptor-4，TLR-4)的表達，增強未成熟腦對損傷因子的敏感性；TLR-4對中樞神經系統損傷有重要作用， TLR-4的激動劑(如脂多糖)可導致動物胎兒和新生兒腦損傷，且其損傷與早產兒腦損傷相似[19]。

2.3干擾胎盤血液循環早產兒的腦血管發育未成熟、腦室管膜存在解剖缺陷、少突膠質細胞與軸突發育不完善以及內源性保護因子缺如，若發生宮內感染，微生物及微生物產物可刺激炎性細胞因子合成，干擾胎盤的血液循環[20]，使胎兒腦血液供應減少，降低谷氨酸拮抗氧自由基損傷的保護作用。

3圍生期感染致早產兒腦損傷的診斷

炎癥反應因素導致的腦損傷好發于24～35周的早產兒，常表現為腦白質損傷(white matter damage，WMD)。損傷部位主要分布于腦室旁白質，包括局灶壞死和彌漫性病變[21]。WMD是早產兒腦損傷的最常見形式，在出生早期，常缺乏特異的神經系統癥狀及體征，診斷主要依賴于影像學檢查。最常用的方法是顱腦超聲、CT和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)。

3.1顱腦超聲顱腦超聲方便、價廉、無輻射,可發現早產兒局灶性的腦白質損傷，有囊腔形成的WMD極易被超聲探測到，但對彌漫性的無囊腔形成的WMD敏感性較低，同時難以發現皮質的損傷[22]。Hamrick等[23]研究發現，早產兒腦損傷實際的患病率遠高于超聲影像所見；但顱腦超聲可床邊進行并多次檢查,對那些不能輕易搬動的重癥患兒更為有利；故早產兒應在生后3～4 d常規進行顱腦超聲檢查,以便早期發現局灶性腦室旁白質軟化及顱內出血，并定期復查，提高診斷率及病情的隨訪。

3.2頭顱CT頭顱CT由于分辨率低，輻射性較大，可能影響未成熟腦的發育，已不推薦用于早產兒腦損傷的篩查及診斷[24]。但CT在顱內出血急性期可較敏感地顯示出血的量及部位，故CT僅用于檢查疑有顱內出血的早產兒。

3.3MRI檢查MRI較超聲、CT更能準確地反映病變部位、范圍和性質。Debillon等[25]研究發現，早期MRI及早期超聲與后期MRI診斷結果的一致率分別為98%和68%，可見MRI早期診斷WMD的陽性率顯著高于超聲。國外已將彌散加權磁共振成像技術應用于早產兒WMD的早期診斷，缺血損傷時彌散系數減低，彌散加權像上的高信號代表細胞毒性水腫，是早期診斷WMD的良好手段；彌散加權磁共振成像技術僅適用于WMD的急性期，檢測時間建議在生后2～7 d完成；MRI對晚期腦室旁白質軟化診斷也有較大價值,表現為雙側腦室周圍T1加權像低信號、T2加權像高信號，側腦室擴大,腦室壁不規則,髓鞘形成延遲等[26]。國外學者認為，早產兒在糾正胎齡足月后應常規行顱腦MRI檢查，以及時發現早產兒腦損傷情況[27]。

4防治

目前對早產兒腦白質損傷尚無特異性有效的治療。重點在于預防、加強圍生期保健、盡量避免母孕期感染、防治宮腔內細菌感染、分娩時及生后減少缺血缺氧事件的發生。國外學者認為，抗生素在感染早期使用能延長孕齡，降低圍生期新生兒的病死率[28]。但也有學者認為，產前應用抗生素并未證明能降低早產的發生或改善預后，應用抗生素治療可改善早產兒急性期的臨床表現,但未能改善早產兒的遠期神經系統后遺癥；雖然抗生素可殺死細菌,延遲早產的發生,但也有增加胎兒接觸炎性環境的可能,反而造成不利影響或可能加重腦損傷[29]。有研究顯示，對存在宮內感染的早產兒產前應用糖皮質激素,可促進胎肺成熟，提高早產兒的存活率，降低后遺癥的發生率[30]。對有宮內感染的早產兒生后加強監護,維持生命體征及內環境的穩定,以保證適當的腦灌注；醫療護理動作要輕柔，減少侵入性操作，避免頻繁的刺激等；出院后定期行頭顱超聲及頭顱MRI等影像學檢查,定期隨訪其體格發育、運動發育、視覺、聽覺、認知、行為等項目，加強早期干預，可以達到降低早產兒不良預后的目的[21]。

5小結

炎性免疫反應在腦組織結構的損傷修復和功能恢復中均有重要作用。WMD時炎性介質的激活提示抗炎藥物的治療是很重要的干預措施，故對有絨毛膜羊膜炎的孕婦產前抗生素聯合抗炎癥反應藥物的治療非常有意義，有待于進一步研究。有研究發現,IL-1受體拮抗劑及抗腫瘤壞死因子α抗體治療能減輕炎癥導致的腦損傷的程度[31],提示拮抗細胞因子藥物在干預WMD過程中可起重要作用。研究發現，脂多糖誘發的腦損傷依賴于TLR受體蛋白MyD88,促紅細胞生成素、神經節苷脂或神經生長因子及自由基清除劑乙酰半胱氨酸等的早期應用可能有望改善預后[32]。

參考文獻

[1]陳惠金，范秀芳，高喜容，等.6家醫院147例腦損傷早產兒的多中心隨訪報告[J].中國當代兒科雜志,2009,11(3):166-172.

[2]Hatfield T,Wing DA,Buss C,etal.Magnetic resonance imaging demonstrates long-term changes in brain structure in children born preterm and exposed to chorioamnionitis[J].Am J Obstet Gynecol，2011，205(4):384.

[3]趙志英，楊玲竹.絨毛膜羊膜炎診斷的研究進展[J].國際婦產科學雜志，2011，38(3)：207-210.

[4]Tita AT，Andrews WW.Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis[J].Clin Perinatol，2010，37(2)：339-354.

[5]Zanardo V,Vedovato S,Suppiej A,etal.Histological inflammatory responses in the placenta and early neonatal brain injury[J].Pediatr Dev Pathol，2008,11(5)：350-354.

[6]Suppiej A，Franzoi M，Vedovato S,etal.Neurodevelopmental outcome in preterm histological chorioamnionitis[J].Early Hum Dev，2009，85(3)：187-189.

[7]Pristauz G,Bauer M,Maurer-Fellbaum U,etal.Neonatal outcome and two-year follow-up after expectant management of second trimester rupture of membranes[J].Int J Gynaecol Obstet，2008,101(3)：264-268.

[8]Schlapbach LJ，Aebischer M，Adams M,etal.Impact of sepsis on neurodevelopmental outcome in a Swiss National Cohort of extremely premature infants[J].Pediatrics，2011，128(2)：348-357.

[9]Soraisham AS，Singhal N，McMillan DD,etal.A multicenter study on the clinical outcome of chorioamnionitis in preterm infants[J].Am J Obstet Gynecol，2009，200(4)：372.

[10]Oner C，Schatz F，Kizilay G，etal.Progestin-inflammatory cytokine interactions affect matrix metalloproteinase-1and-3 expression in term decidual cells：implications for treatment of chorioamnionitis-induced preterm delivery[J].J Clin Endocrinol Metab，2008，93(1)：252-259.

[11]Pickler R，Brown L，McGrath J，etal.Integrated review of cytokines in maternal，cord，and newborn blood：part Ⅱ-associations with early infection and increased risk of neurologic damage in preterm infants[J].Biol Res Nurs，2010，11(4)：377-386.

[12]Reiman M，Kujari H，Ekholm E，etal.Interleukin-6 polymorphism is associated with chorioamnionitis and neonatal infections in preterm infants[J].J Pediatr，2008，153(1)：19-24.

[13]Estrada-Gutierrez G,Gomez-Lopez N,Zaga-Clavellina V,etal.Interaction between pathogenic bacteria and intrauterine leukocytes triggers alternative molecular signaling cascades leading to labor in women[J].Infect Immun，2010，78(11)：4792-4799.

[14]林垚，田宗蕊，陳宏柏，等.孕婦牙周病中牙齦以啉單胞菌和血清炎性因子與早產低體重兒的關系[J].華西口腔醫學雜志， 2009，27(6):595-598.

[15]Resch B，Radinger A，Mannhalter C,etal.Interleukin-6 G(-174)C polymorphism is associated with mental retardation in cystic periventricular leucomalacia in preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2009，94(4)：304-306.

[16]Ellison VJ，Mocatta TJ,Winterbourn CC,etal.The relationship of CSF and plasma cytokine levels to cerebral white matter injury in the premature newborn[J].Pediatr Res，2005,57(2)：282-286.

[17]Tanaka F,Ozawa Y,Inage Y，etal.Association of osteopontin with ischemic axonal death in periventricular leukomalacia[J].Acta Neuropathol，2000，100(1):69-74.

[18]何亞芳，陳惠金，錢龍華，等.脂多糖誘導小鼠腦組織小膠質細胞激活的跨膜轉導機制[J].實用兒科臨床雜志, 2010,25(12):885-888.

[19]Simhan HN,MacPherson T,Caritis SN,etal.Maternal and fetal Toll-like receptor 4 genotype and chorionic plate inflammatory lesions[J].Am J Obstet Gynecol， 2008，199(4)：400.

[20]Furukawa S,Sameshima H，Ikenoue T.Circulatory disturbances during the first postnatal 24 hours in extremely premature infants 25 weeks or less of gestation with histological fetal inflammation[J].J Obstet Gynaecol Res，2008，34(1)：27-33.

[21]陳惠金.努力提高我國早產兒腦損傷的診斷和防治水平[J].臨床兒科雜志，2006，24(3)：163-165.

[22]Van Wezel-Meijler G，Steggerda SJ，Leijser LM.Cranial ultrasonography in neonates: role and limitations[J].Semin Perinatol，2010，34(1):28-38.

[23]Hamrick SE，Miller SP，Leonard C，etal.Trends in severe brain injury and neurodevelopmental outcome in premature newborn infants：the role of cystic periventricular leukomalacia[J].J Pediatr，2004，145(5)：593-599.

[24]El-Dib M，Massaro AN，Bulas D，etal.Neuroimaging and neurodevelopmental outcome of premature infants[J].Am J Perinatol，2010，27(10):803-818.

[25]Debillon T，N′Guyen S，Muet A，etal.Limitations of ultrasonog-raphy for diagnosing white matter damage in preterm infants[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2003，88(4)：275-279.

[26]Ramenghi LA，Fumagalli M，Righini A，etal.Magnetic resonance imaging assessment of brain maturation in preterm neonates with punctate white matter lesions[J].Neuroradiology，2007，49(2):161-167.

[27]Ment LR，Hirtz D，Huppi PS.Imaging biomarkers of outcome in the developing preterm brain[J].Lancet Neurol，2009，8(11):1042-1055.

[28]Czikk MJ,McCarthy FP,Murphy KE.Chorioamnionitis：from pathogenesis to treatment[J].Clin Microbiol Infect,2011,17(9):1304-1311.

[29]Hagberg H，Mallard C，俞惠民，等.圍生期宮內感染與早產兒腦損傷的相關問題[J].中國循證兒科雜志，2009,4(4):321-324.

[30]Locatelli A，Ghidini A，Assi F，etal.Which factors affect the occurrence of severe cerebral lesions in preterm neonates who are born with intrauterine infection? [J].Am J Obstet Gynecol，2008,199(4):404.

[31]Cai Z,PangY,Lin S,etal.Differential roles of tumor necrosis factor-alphaα and interleukin-1beta in lipopolysaccharide-induced brain injury in the neonatal rat[J].Brain Res,2003,975(1/2):37-47.

[32]高宗燕，鐘丹妮，劉義.促紅細胞生成素預防與治療新生兒窒息腦損傷[J].中國實用兒科雜志，2008，23(9):713-714.

摘要：絨毛膜羊膜炎是早產的重要危險因素，與早產兒腦損傷關系密切。早產和圍生期感染共同作用導致早產兒腦損傷。炎性細胞因子在早產兒腦損傷的發生機制中起著核心作用。而影像學檢查是診斷早產兒腦損傷的重要手段。防治圍生期感染，加強圍生期保健是防治早產兒腦損傷的關鍵。抗炎性細胞因子藥物有望在干預早產兒腦損傷過程中起重要作用。

關鍵詞：絨毛膜羊膜炎；腦損傷；早產兒

Research Advance on Brain Injury of Preterm Infants with ChorioamnionitisXULi-ping1，RENRong-na2.(1.DepartmentofNeonatology,ZhangzhouMunicipalHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity，Zhangzhou363000，China; 2.DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryArea,Fuzhou350025,China)

Abstract:Chorioamnionitis is a major risk factor of premature birth,closely related to brain injury of preterm infants． Premature birth and prenatal infection promote brain injury of preterm infants.Inflammatory cytokines play a key role in the mechanisms of brain injury of preterm infants.Imaging examinations are the key way to the diagnosis of the brain injury in preterm infants. Avoiding prenatal infection and strengthening prenatal care is crucial to prevent and cure brain injury in preterm infants.Pro-inflammatory cytokines are expected to play an important role in the intervention of the brain injury of preterm infants.

Key words:Chorioamnionitis; Brain injury; Preterm infant

收稿日期：2014-02-27修回日期：2014-08-25編輯：鄭雪

基金項目：福建省衛生廳青年科研課題立項(2012-3-113)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.06.003

中圖分類號：R722.6

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)06-0967-03