血清生長分化因子-15水平與急性缺血性腦卒中的相關性研究

盧昌均,韋冰心

血清生長分化因子-15水平與急性缺血性腦卒中的相關性研究

盧昌均,韋冰心

目的：探討血清生長分化因子-15（GDF-15）水平與急性缺血性腦卒中的相關性。

方法：選取急性缺血性腦卒中（組）患者120例，健康體檢者60例作為對照組，采用酶聯免疫吸附法測定患者發病24 h的血清GDF-15水平，觀察血清GDF-15水平與神經功能缺損的相關性。同時根據3個月隨訪時的改良Ranking量表（MRS量表）評分將120例患者分為65例殘疾者（MRS≥2分）和55例非殘疾者（MRS＜2分），比較兩者血清GDF-15水平的差異。

結果：急性缺血性腦卒中組患者血清GDF-15水平為1 594（1128～2411）ng/L，高于對照組為656（507～764）ng/L，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。急性缺血性腦卒中組患者發病24 h 血清GDF-15水平與美國國立衛生院卒中量表評分（神經功能缺損）呈正相關（r=0.390，P＜0.001）。根據3個月隨訪時應用的MRS量表評分顯示，殘疾者和非殘疾者在發病24 h的血清GDF-15水平：殘疾者[2 411（2 188～2 569） ng/L]高于非殘疾者[1 128（980～1 597） ng/L]，兩者比較差異有統計學意義（Z=-5.684，P＜0.001）。

結論：急性缺血性腦卒中患者血清GDF-15水平高于正常人，而且與美國國立衛生院卒中量表評分有關聯，血清GDF-15水平高則患者預后差。

急性缺血性腦卒中；生長分化因子-15

Methods: Our research included 2 groups: AIS group, n=120 patients and Control group, n=60 normal subjects from regular physical examination. The serum levels of GDF-15 were examined within 24 hours of AIS attack by ELISA in both groups, the relationship between GDF-15 and the neurologic impairment was assessed. According to modified ranking scale score after 3 months follow-up study, the AIS patients were further divided into 2 sub-groups: Disabled group, the patients with MRS ≥ 2, n=65 and Non-disabled group, the patients with MRS ＜ 2, n=55. The GDF-15 levels were compared between 2 sub-groups.

Results: GDF-15 level in AIS group was 1594.00 (1128.00-2411.00) ng/L which was significantly higher than that in Control group 656.00 (507.00-764.00) ng/L, P＜0.05. GDF-15 level was positively related to neurologic impairment in AIS patients (r=0.390, P＜0.001). Modified ranking scale score indicated that after 3 months of follow-up study, GDF-15 level in Disabled group was 2411 (2188-2569) ng/L which was much higher than that in Non-disabled group 1128 (980-1597) ng/L, (Z=-5.684, P＜0.001).

Conclusion: The serum level of GDF-15 was higher in AIS patients than normal subjects, it was positively related to neurologic impairment, AIS patients with higher GDF-15 would have poor prognosis.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:872.)

急性缺血性腦卒中是導致死亡和殘疾的重要疾病之一，高血壓是該病發生發展的一個重要的危險因素，血壓控制也是缺血性腦卒中二級預防的重要內容；早期診斷和及時干預治療對減輕腦組織損傷、降低急性缺血性腦卒中相關死亡的危險性至關重要。血液標志物因其快速、便捷，對急性缺血性腦卒中預后的評估價值有望超過現有的其它臨床手段。研究提示，血清生長分化因子-15（GDF-15）在缺血性腦卒中的急性期升高，有望作為一種急性缺血性腦卒中的生物標志物[1]。本研究通過檢測急性缺血性腦卒中患者血清GDF-15的水平，探討血清GDF-15水平與急性缺血性腦卒中診斷的相關性。

1 資料與方法

選擇2012-01至2013-07在我院腦病科住院的急性缺血性腦卒中患者120例（為急性缺血性腦卒中組），所有入選患者均符合：（1）第四屆腦血管會議急性缺血性腦卒中診斷標準[2]；（2）為首次發病；（3）在發病24 h內到我院住院；（4）發病前無嚴重殘疾；（5）對本研究知情同意；（6）均無合并冠心病及其他系統嚴重疾病。120例患者年齡40～75歲，平均年齡（67.80±11.64）歲；其中男性73例，女性47例。同時選取性別、年齡相匹配的同期在我院健康體檢者60例作為對照組。

標本采集與檢測：急性缺血性腦卒中組患者發病24 h與體檢者均于清晨空腹采集無抗凝靜脈血3 ml，置于普通干燥試管，室溫靜置1 h后3 000 r/min離心15 min分離血清，-80℃凍存待批量檢測。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清GDF-15水平。試劑購于北京晶美生物工程公司。嚴格按試劑盒說明書操作。按目前較為公認的GDF-15診斷標準[3]：＜1 200 ng/L為正常范圍，1 200～1 800 ng/L為輕度升高，＞1 800 ng/L為顯著升高。

美國國立衛生院卒中（NIHSS）量表評分（即反應神經功能缺損程度）[4]：入院時對患者進行NIHSS量表評分。

改良的Ranking量表（MRS量表）評分標準[5]：0分：完全無癥狀；1分：有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作和生活；2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但能自理；3分：中度殘疾，需要部分幫助，但能獨立行走；4分：中重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需別人幫助；5分：重度殘疾，臥床，大小便失禁，日常生活完全依賴他人。

隨訪：3個月隨訪時對患者進行MRS量表評分，根據評分結果將急性缺血性腦卒中患者分為殘疾者（MRS≥2分）和非殘疾者（MRS ＜2分），觀察其血清GDF-15水平的差異。

治療方法：患者住院期間均按內科常規腦卒中處理原則進行對癥治療及支持治療，監控、調整腦血管病的危險因素。

2 結果

一般臨床資料比較（表1）：急性缺血性腦卒中組與對照組間性別、高血壓史、糖尿病史、年齡、體重指數、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組一般臨床資料比較

表1 兩組一般臨床資料比較

?

血清GDF-15水平比較： 急性缺血性腦卒中組患者發病24 h血清GDF-15水平為1 594（1128～2411）ng/L較對照組656（507～764）ng/L升高，兩組比較差異有統計學意義（Z=-9.846，P＜0.001）。

血清GDF-15水平與NIHSS量表評分的相關性：急性缺血性腦卒中組患者入院時（發病24 h） 血清GDF-15水平與NIHSS量表評分呈正相關，即與神經功能缺損程度呈正相關（r=0.390，P＜0.001）。

3個月隨訪時應用MRS量表評分結果：根據

MRS量表評分結果將120例急性缺血性腦卒中患者分為殘疾者65例和非殘疾者55例，其血清GDF-15水平：殘疾者為2 411（2 188～2 569） ng/L高于非殘疾者1 128（980～1 597） ng/L，兩者比較差異有統計學意義（Z=-5.684，P＜0.001）。

3 討論

急性缺血性腦卒中是皮層或皮層下腦血管供血障礙導致的缺血性腦卒中，有較高的死亡率和致殘率。據估算，我國每年新發腦血管病患者約為200萬人，70%屬于缺血性腦卒中。目前累計存活的患者大約在600萬 ～700萬人，存活者中病殘率約為76%[6]。不同經濟發展水平的城市，腦卒中危險因素可能不同，但無論是大城市還是中小城市，高血壓都是腦卒中發生發展的一個重要的危險因素[7]。本研究急性缺血性腦卒中組120例患者中83例有高血壓病史，提示缺血性腦卒中與高血壓的關系密切，與既往研究結果一致。高血壓為腦卒中的可預防的危險因素，降壓治療能降低腦卒中、心肌梗死和所有血管事件的再發，并與降壓程度密切相關[6]。

急性缺血性腦卒中早期診斷和及時干預治療對減輕腦組織損傷和降低急性缺血性腦卒中相關死亡及致殘的危險性至關重要。目前急性缺血性腦卒中的診斷依賴于臨床癥狀及腦影像學的結果，但是部分患者發病最初的幾個小時臨床癥狀不典型，計算機斷層攝影術（CT）檢查在缺血性腦卒中早期或輕度缺血性腦卒中通常無明顯異常，而對于躁動不安或者體內有金屬異物的患者無法行磁共振成像（MRI）檢查。血液標志物因其快速、便捷，對早期急性缺血性腦卒中的診斷及預后的評估價值有望超過現有的其它臨床手段。

既往對許多有望成為急性缺血性腦卒中生物標志物的分子進行的研究發現一些分子在某個方面似乎有助于急性缺血性腦卒中的診斷和嚴重程度評估。但這些分子對病情的反應有明顯的局限性，與病情轉歸無相關性。GDF-15是轉化生長因子-β超家族成員之一，具有促凋亡、抗炎、抗腫瘤、保護心腦血管等作用，參與了心肌缺血及缺血再灌注后心肌損傷及重塑的病程和發展，具有抗心肌肥厚的作用[8]。血清和血漿中的含量無血細胞依賴性，穩定且易于檢測。在健康成人體內，GDF-15在胎盤和前列腺中高表達，在腎臟和胰腺中可檢測到表達，在其他組織和器官中表達量很低或幾乎不表達，具有明顯的組織特異性。在多種病理狀態下血清中表達顯著上調。國外實驗研究結果提示，血清GDF-15在腦卒中的急性期升高，具有保護心腦血管作用，機制可能與抗炎、抗動脈粥樣硬化相關[8]。

本研究結果表明，急性缺血性腦卒中患者發病24 h血清GDF-15與NIHSS量表評分呈正相關，即與神經功能缺損程度呈正相關。3個月后隨訪殘疾者（MRS≥2分）急性缺血性腦卒中患者血清GDF-15水平明顯高于非殘疾者（MRS＜2分），初步得出血清GDF-15水平與急性缺血性腦卒中患者預后相關。與國外一個大規模臨床研究結果一致，提示血清GDF-15水平可能作為一種缺血性腦卒中急性期的血液生物學標志物，與疾病嚴重程度相關，并且能獨立預測疾病預后。將有望作為獨立的急性缺血性腦卒中的生物學標記物應用于臨床[1]。

本研究的局限性是樣本量相對較小。此外，未能從治療期間血清GDF-15水平的動態變化進一步評價急性缺血性腦卒中患者的預后。未能探討缺血性腦卒中的發病特點（部位、面積、臨床表現）與GDF-15的相關性。研究對象均是首次發病的急性缺血性腦卒中患者，排除了心、肝、腎等重大器官病變，所以未能明確區分不同基礎病因可能造成的急性缺血性腦卒中患者血清GDF-15水平的差異。另外，該指標在急性缺血性腦卒中與急性出血性腦卒中兩類腦血管疾病中的差異尚需進一步研究加以明確。

[1] Gr?schel K, Schnaudigel S, Edelmann F, et al. Growth-differentiation factor-15 and functional outcome after acute ischemic stroke. J Neurol, 2012, 259: 1574-1579.

[2] 中華神經科學會, 中華神經外科學會. 腦血管疾病分類（1995）.中華神經科雜志, 1996, 29: 376.

[3] Tong S, Marjono B, Brown DA, et al. Serum concentrations of macrophage inhibitory cytokine 1 as a predictor of miscarriage. Lancet, 2004, 363: 129-130.

[4] Appelros P, Terent A. Characteristics of the National Institute of Health Stroke Scale: results from a population-based stroke cohort at baseline and after one year. Cerebrovasc Dis, 2004, 17: 21-27.

[5] Van Swieten JC, Koud staal PJ, Visser MC, et al. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients.Stroke, 1988, 19: 604-607.

[6] 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性腦卒中二級預防指南撰寫組. 中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010. 中華神經科雜志, 2010, 43: 154-160.

[7] 宋文斌, 李淑元, 劉穎, 等. 北京地區與泰州地區缺血性腦卒中患者常見危險因素的比較. 中國循環雜志, 2013, 28: 289-292.

[8] Bonaterra GA, Zügel S, Thogersen J, et al. Growth Differentiation Factor-15 Deficiency Inhibits Atherosclerosis Progression by Regulating Interleukin-6-Dependent Inflammatory Response to Vascular Injury. J Am Heart Assoc, 2012, 1: e002550.

Correlation Study Between Serum Growth Differentiation Factor-15 and Acute Ischemic Stroke

LU Chang-jun,WEI Bing-xin.
Department of Encephalopathy, Liuzhou Traditional Chinese Medical Hospital Liuzhou (545001), Guangxi,China

Objective: To investigate the effect of serum growth differentiation factor-15 (GDF-15) in patients with acute ischemic stroke (AIS).

Acute ischemic stroke; Growth differentiation factor-15

2014-09-26）

（編輯：梅 平）

廣西中醫藥管理局中醫藥科技專項課題（GZPT1255），廣西科技攻關課題（桂科攻1355005-4-5），柳州市應用技術研究與開發計劃項目（2013F010401）

545001 廣西壯族自治區，柳州市中醫院 腦病科

盧昌均 主任醫師 博士 碩士研究生導師 主要從事腦血管病的基礎及臨床研究 Email：lchj477@tom.com

韋冰心 Email：bing_03@126.com

R541.4

A

1000-3614（2015）09-0872-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.09.012