晚期食管鱗癌二線藥物治療的研究進展

王璽 黃鏡

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京100021

晚期食管鱗癌二線藥物治療的研究進展

王璽 黃鏡＃

北京協和醫學院中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科，北京100021

食管癌是全球尤其是在我國發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤。我國食管癌的主要病理類型為鱗癌，但鱗癌手術后復發率和轉移率仍較高，且預后差，患者需要進一步接受以化療為主的綜合治療。晚期食管鱗癌一線治療多采用含鉑方案，但治療失敗后患者的中位生存時間不到1年，而二線藥物治療無標準的治療方案。本文系統總結了國內外針對食管鱗癌二線治療的研究結果，以期為臨床治療提供選擇依據。

食管癌；化療；二線治療

食管癌是我國常見的惡性腫瘤，其中鱗癌的發病率占90%。患者預后差，總體5年生存率不到30%。根治性切除術后出現局部復發和遠處轉移是治療失敗的主要原因，近75%的患者在確診時已發展為晚期或伴有遠處轉移。因此，尋找有效的藥物控制腫瘤轉移并探索綜合治療方案是治療的關鍵。晚期食管癌一線化療大多采用含鉑或以氟尿嘧啶為基礎的方案，有效率為40%～60%[1-3]。但一線治療失敗后的患者預后極差，中位生存時間（median overall survival，mOS）僅為5～10個月。

1 單藥化療

Burkart等[4]進行的伊立替康單藥治療順鉑耐藥的晚期食管癌的Ⅱ期臨床研究，各入組7例鱗癌和腺癌患者，既往均接受過平均4個周期的含順鉑方案一線化療。結果顯示客觀緩解率（objective response rate，ORR）為15.4%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為38.5%，中位無進展生存時間（median progression-free survival，mPFS）為2個月，mOS為5個月。

Akutsu等[5]回顧性分析了替吉奧單藥二線治療20例不可切除或復發的食管鱗癌患者，其中有1例患者獲得完全緩解（complete response，CR），ORR為25%，mPFS和mOS分別為3.3個月和10.8個月。3度不良反應主要為貧血（5%）、乏力（15%）和腹瀉（15%），無4度毒性反應的發生。

另有兩項Ⅱ期研究將單藥多西他賽用于順鉑耐藥的晚期食管癌患者[6-7]，其中一項研究納入的均為腺癌患者，另一項研究納入的鱗癌患者比例為94%。結果顯示ORR分別為0和17%，mOS分別為3.4個月和8.1個月。

還有一項來自日本的回顧性研究納入163例既往接受氟尿嘧啶聯合鉑類方案化療的晚期食管鱗癌患者，隨機分為兩組，分別接受多西他賽（n= 132）或紫杉醇（n=31）治療。兩組的有效率分別為20.7%和5.9%，mPFS均為2.3個月，mOS分別為5.3個月和6.1個月[8]。另外，M izota等[9]分析了既往接受含鉑方案化療的晚期食管鱗癌患者，其中接受多西他賽化療方案的患者為86例，接受紫杉醇化療方案的為36例。兩組因毒性反應而減量的患者分別占27.8%和2.6%；有效率分別為25.7%和10.3%；兩組的mPFS（2.1個月vs 3.5個月）和mOS（6.1個月vs 7.2個月）均無統計學差異。

2.1 以多西他賽為基礎的方案

有研究納入20例既往接受含鉑方案化療的轉移性食管癌患者[10]，采用多西他賽60 mg/m2（d1）+順鉑10 mg/d（d1～5）+氟尿嘧啶500 mg/d（d1～5）方案化療，每3周重復1次。結果1例患者獲得CR，ORR為35%，疾病進展時間和mOS分別為4個月和8個月。盡管順鉑和氟尿嘧啶都已

2 聯合化療

減量，但3度以上毒性反應的發生率仍高達65%。另外，M inam ide等[11]納入32例順鉑或卡鉑聯合氟尿嘧啶化療失敗的晚期食管鱗癌患者，采用多西他賽70mg/m2（d1）+順鉑80mg/m2（d1）+氟尿嘧啶800mg/m2（d1～5）方案化療，每3周重復1次，有效率高達50%。

有多項研究探討了多西他賽聯合奈達鉑二線治療晚期食管癌的療效和安全性。國內的一項前瞻性研究采用多西他賽30mg/m2和奈達鉑50mg/m2雙周方案治療順鉑耐藥的晚期食管鱗癌患者[12]。共有48例可評估的患者，ORR為27.1%，mPFS和mOS分別為3.1個月和5.9個月，1年生存率為16.7%。患者出現的3/4度毒副反應主要為貧血（8.7%）、白細胞減少（17.4%）和中性粒細胞減少（19.6%）。另一項前瞻性研究納入20例順鉑治療復發或耐藥的晚期食管鱗癌患者，采用多西他賽60 mg/m2+奈達鉑80 mg/m2方案化療，ORR為25%，mPFS和mOS分別為14周和26周，3/4度中性粒細胞減少的發生率高達50%[13]。另外，Osaka等[14]回顧性分析了既往化療或同步放化療失敗的28例食管鱗癌患者，采用多西他賽30mg/m2和奈達鉑40mg/m2雙周方案治療，其中60.7%的患者完成了治療，完全緩解率和部分緩解率分別為3.6%和35.7%。mOS為8.5個月，1年生存率為15.9%。Kanai等[15]回顧性分析了27例既往接受氟尿嘧啶和順鉑化療的晚期食管癌患者，二線化療方案為多西他賽30 mg/m2和奈達鉑40 mg/m2，每2周重復1次。有效率為11%，DCR為52%，mOS為11個月。

另有兩項研究將多西他賽聯合希羅達作為二線方案治療晚期食管癌患者。其中一項德國的Ⅱ期研究納入8例（鱗癌5例，腺癌3例）既往含鉑方案化療失敗的晚期食管癌患者，給予多西他賽75 mg/m2（d1）+希羅達1000mg/m2（d1～14）3周的化療方案，有效率為25%（2/8），mOS為6.2個月。2例有效患者的組織學類型均為鱗癌，但是近一半的患者出現了3/4度中性粒細胞減少的不良反應[16]。另一項國內的Ⅱ期臨床研究采用多西他賽聯合希羅達治療30例順鉑和氟尿嘧啶化療失敗的轉移性食管鱗癌患者，具體用法為多西他賽60 mg/m2（d1）+希羅達825 mg/m2（d1～14），每3周重復1次。結果顯示ORR為23%，mPFS和mOS分別為3個月和8.5個月。3/4度不良反應主要為中性粒細胞減少（33.3%）、貧血（16.7%）、血小板減少（10%）、手足綜合征（13.3%）和乏力（10%）[17]。

一項韓國的Ⅱ期研究采用多西他賽70mg/m2+順鉑75mg/m23周方案治療既往順鉑/氟尿嘧啶化療的晚期食管鱗癌患者，在35例可評估的患者中，有1例獲得CR，有效率為34.2%，mPFS和mOS分別為4.5個月和7.4個月[18]。另外，日本學者Nakamura等[19]回顧性分析既往接受化療的復發或轉移性食管癌患者21例，二線化療方案為多西他賽30mg/m2（每2周重復1次）+替吉奧80mg/（m2·d）（d1～14，每4周重復1次）。在14例可評估的患者中，有效率為21%，mOS為10個月，1年生存率為38%。

2.2 以伊立替康為基礎的方案

2.2.1 伊立替康聯合多西他賽 一項德國的Ⅱ期研究[20]將該方案用于既往含鉑方案治療失敗的食管癌患者，其中鱗癌11例，腺癌13例。初始劑量為伊立替康160mg/m2+多西他賽75mg/m2，每3周重復1次。因入組的4例患者均出現中性粒細胞減少性發熱，后將方案調整為伊立替康55mg/m2+多西他賽25 mg/m2，d1，d8，d15，每4周重復1次。結果顯示ORR為12.5%，DCR為33.3%，mPFS和mOS分別為2.6個月和5.6個月。3/4度不良反應主要為中性粒細胞減少（8.3%）、乏力（20.8%）、腹瀉（12.5%）、惡心嘔吐（8.3%）和便秘（4.2%）。英國學者Hawkes等[21]回顧了41例一線含鉑方案化療失敗的晚期食管癌患者，其中鱗癌4例，腺癌37例。二線化療方案為伊立替康60 mg/m2+多西他賽35mg/m2，d1，d8，每3周重復1次。結果顯示ORR為33%，mPFS和mOS分別為11周和24周。其中15例患者因毒性反應將藥物減量，另有2例患者甚至出現治療相關性的死亡。

2.2.2 伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物 目前僅有兩項Ⅱ期臨床研究探索伊立替康聯合氟尿嘧啶類藥物二線治療晚期食管癌的療效。英國一項Ⅱ期臨床試驗[22]將伊立替康聯合氟尿嘧啶二線治療晚期胃食管癌，具體方案為伊立替康180mg/m2+氟尿嘧啶400mg/m2+氟尿嘧啶1200mg/m2持續泵注48 h，每2周重復1次。38例晚期胃食管癌患者中，食管癌占39.5%，組織學類型為腺癌的患者占92.1%。總有效率為29%，mPFS為3.7個月，mOS為6.4個月。該學者的另一項Ⅱ期臨床研究[23]報告了伊立替康250 mg/m（2d1）+希羅達1000 mg/m2（d1～14）3周方案二線治療29例晚期胃食管癌患

者，其中食管癌患者占45%，但食管腺癌的比例卻高達93%，結果顯示患者的ORR為17%，mPFS和OS分別為3.7個月和6.5個月。上述研究中3/4度毒性反應主要為中性粒細胞減少（26%～31%）、貧血（13%～14%）、腹瀉（8%～15%）和乏力（16%～31%）。

3 靶向治療

有兩項Ⅱ期研究初步探索了EGFR受體抑制劑吉非替尼/厄洛替尼用于食管癌二線治療。Janmaat等[24]采用吉非替尼500mg/d方案治療36例食管癌患者，其中鱗癌9例，腺癌27例。每8周復查1次，有1例患者（2.8%）獲得部分緩解，10例（27.8%）病情穩定。mPFS和mOS分別為2個月和5.5個月。亞組分析顯示鱗癌患者及EGFR高表達者DCR更高。Ilson等[25]將厄洛替尼（150mg/d）用于30例（鱗癌13例，腺癌17例）食管癌患者，其中24例EGFR高表達的患者中有2例（8%）獲得部分緩解，6例EGFR陰性患者則無一例有效。在食管鱗癌患者中，mPFS和OS分別為3.3個月和8.2個月，而在腺癌患者中，mPFS和mOS則分別為1.6個月和11.2個月。

2014年首個關于食管癌二線治療的Ⅲ期隨機對照研究發布了結果。這項Ⅲ期、平行、隨機、安慰劑對照試驗[26]共納入450例食管癌患者，按照1∶1的比例隨機分為吉非替尼治療組（500mg/d）和安慰劑組，其中鱗癌占24%（106/450），腺癌占76%（341/450）。兩組的OS并無差異（3.73個月vs 3.67個月，P=0.29），但是吉非替尼組的PFS較安慰劑組的略有延長，且有統計學意義（1.57個月vs 1.17個月，P=0.02）。兩組的DCR分別為24%和16%（P=0.023）。最常見的3/4度不良反應為乏力（11%vs 6%）和腹瀉（6%vs 1%）。

2015年ASCO年會上中國醫學科學院腫瘤醫院報道了一項埃克替尼二線治療38例EGFR過表達或基因擴增的食管癌（鱗癌37例，腺癌1例）Ⅱ期研究[27]，患者的有效率為15.2%，1例獲得CR，DCR為54.5%，無3/4度不良反應發生。

總之，現有的化療和靶向治療在晚期食管癌二線治療中的療效有限，患者的中位生存時間不到1年。因此，尋找食管癌發病的關鍵基因并優選人群是提高藥物治療療效的主要方向。

［1］Hayashi K,Ando N,Watanabe H,et al.Phase IIevanluation of protracted infusion of cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the esophagus:a Japan Esophageal Oncology Group(JEOG)Trial (JCOG9407)[J].Jpn JClin Oncol,2001,31(9):419-423.

［2］Bleiberg H,Conroy T,Paillot B,et al.Random ised phase IIstudy of cisplatin and 5-fluorouracil(5-FU)versus cisplatin alone in advanced squamous cell oesophageal cancer[J].Eur JCancer,1997,33(8):1216-1220.

［3］Huang J,Zhou Y,Zhang H,et al.A phase IIstudy of biweekly paclitaxel and cisplatin chemotherapy for recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma: ERCC1 expression predicts response to chemotherapy [J].Med Oncol,2013,30(1):343.

［4］Burkart C,Bokemeyer C,K lump B,et al.A phase II trial of weekly irinotecan in cisplatin-refractory esophageal cancer[J].Anticancer Res,2007,27(4C):2845-2848.

［5］Akutsu Y,Kono T,Uesato M,et al.S-1 monotherapy as second-or third-line chemotherapy for unresectable and recurrent esophageal squamous cell carcinoma[J].Oncology,2013,84(5):305-310.

［6］Heath EI,Urba S,Marshall J,et al.Phase II trial of docetaxel chemotherapy in patientsw ith incurable adenocarcinoma of the esophagus[J].Invest New Drugs,2002, 20(1):95-99.

［7］Muro K,Hamaguchi T,Ohtsu A,et al.A phase II study of single-agent docetaxel in patients w ith metastatic esophageal cancer[J].Ann Oncol,2004,15(6):955-959.

［8］Shirakawa T,Kato K,Nagashima K,et al.A retrospective study of docetaxel or paclitaxel in patients w ith advanced or recurrent esophageal squamous cell carcinoma who previously received fluoropyrimidine-and platinumbased chemotherapy[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2014,74(6):1207-1215.

［9］M izota A,Shitara K,Kondo C,et al.A retrospective comparison of docetaxel and paclitaxel for patients w ith advanced or recurrent esophageal cancer who previously received platinum-based chemotherapy[J].Oncology, 2011,81(3-4):237-242.

［10］Tanaka T,Fujita H,Sueyoshi S,et al.Second-line combination chemotherapy w ith docetaxel for cisplatin-pretreated refractory metastatic esophageal cancer:a preliminary report of initial experience[J].Chemotherapy, 2007,53(6):449-453.

［11］M inam ide J,Aoyama N,Takada K,et al.Evaluation of docetaxel,CDDP and 5-FU combined therapy as second-line chemotherapy for esophagus cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2007,34(1):49-52.

［12］Jin J,Xu X,Wang F,et al.Second-line combination chemotherapy w ith docetaxel and nedaplatin for Cisplatin-pretreated refractory metastatic/recurrent esophageal squamous cell carcinoma[J].J Thorac Oncol,2009,4 (8):1017-1021.

［13］Nakajima Y,Suzuki T,Haruki S,et al.A pilot trial of docetaxel and nedaplatin in cisplatin-pretreated relapsed or refractory esophageal squamous cell cancer[J].Hepatogastroenterology,2008,55(86-87):1631-1635.

［14］Osaka Y,Takagi Y,Hoshino S,et al.Combination chemotherapy w ith docetaxel and nedaplatin for recurrent esophageal cancer in an outpatient setting[J].Dis Esophagus,2006,19(6):473-476.

［15］Kanai M,Matsumoto S,Nishimura T,et al.Retrospective analysis of 27 consecutive patients treated w ith docetaxel/nedaplatin combination therapy as a secondline regimen for advanced esophageal cancer[J].Int J Clin Oncol,2007,12(3):224-227.

［16］Lorenzen S,Duyster J,Lersch C,et al.Capecitabine plus docetaxel every 3 weeks in first-and second-line metastatic oesophageal cancer:final results of a phase II trial[J].Br JCancer,2005,92(12):2129-2133.

［17］Li X,Lin W,Wang H,et al.Phase II trial of secondline chemotherapy w ith docetaxel and capecitabine in advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].Med Oncol,2013,30(4):746.

［18］Shim HJ,Cho SH,Hwang JE,et al.Phase II study of docetaxel and cisplatin chemotherapy in 5-fluorouracil/ cisplatin pretreated esophageal cancer[J].Am J Clin Oncol,2010,33(6):624-628.

［19］Nakamura T,Ota M,Narumiya K,et al.Docetaxel plus S-1 as a second-line chemotherapy formetastasis or recurrence of esophageal cancer[J].Gan To Kagaku Ryoho,2012,39(2):227-230.

［20］Lordick F,von Schilling C,Bernhard H,et al.Phase II trial of irinotecan plus docetaxel in cisplatin-pretreated relapsed or refractory oesophageal cancer[J].Br JCancer,2003,89(4):630-633.

［21］Hawkes E,Okines AF,Papam ichael D,et al.Docetaxel and irinotecan as second-line therapy for advanced oesophagogastric cancer[J].Eur J Cancer,2011,47(8): 1146-1151.

［22］Assersohn L,Brown G,Cunningham D,et al.Phase II study of irinotecan and 5-fluorouracil/leucovorin in patients w ith primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma[J].Ann Oncol,2004, 15(1):64-69.

［23］Leary A,Assersohn L,Cunningham D,et al.A phase II trial evaluating capecitabine and irinotecan as second line treatment in patients w ith oesophago-gastric cancer who have progressed on,or w ithin 3 months of platinum-based chemotherapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2009,64(3):455-462.

［24］Janmaat ML,Gallegos-Ruiz M I,Rodriguez JA,et al. Predictive factors for outcome in a phase II study of gefitinib in second-line treatment of advanced esophageal cancer patients[J].J Clin Oncol,2006,24(10): 1612-1619.

［25］Ilson DH,Kelsen D,Shah M,et al.A phase 2 trial of erlotinib in patients w ith previously treated squamous cell and adenocarcinoma of the esophagus[J].Cancer, 2011,117(7):1409-1414.

［26］Dutton SJ,Ferry DR,Blazeby JM,et al.Gefitinib for oesophageal cancer progressing after chemotherapy (COG):a phase 3,multicentre,double-blind,placebocontrolled random ised trial[J].Lancet Oncol,2014,15 (8):894-904.

［27］Huang J,Fan QX,Lu P,et al.A phase II single-arm pilot study of second-line icotinib treatment in advanced esophageal cancer w ith EGFR over-expression or amplification[J].J Clin Oncol,2015,33(3 Suppl):Abstr 4044.

R735.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.02

#通信作者（corresponding author），e-mail：huangjingwg@163.com

2015-07-01）