帕金森病異質性的質子磁共振波譜研究

潘曉波 卓文燕 杜中立 楊建豪 陳 超 凃 宇

廣東珠海市人民醫院神經內科 珠海 519000

原發性帕金森?。↖PD）是中老年人常見的中樞系統變性疾病之一，主要臨床表現是靜止性震顫、強直和運動減少及姿勢反射障礙四主征，研究發現IPD 四主征的出現具有不均衡性，即有的患者震顫典型、明顯，但強直、姿勢障礙少見，而另一部分患者則自始至終未見明顯的靜止性震顫，且不同癥狀類型的IPD 患者智能改變的發生率、出現早晚及嚴重程度等也明顯不同［1-2］，推測這種異質性可能源于IPD 的解剖、生化及神經病理學的異質性，從而嚴重影響了臨床療效及預后［3］。質子磁共振波譜1H-MRS是目前唯一無創性研究人體器官組織代謝生化改變及化合物定量分析的影像學檢測方法［4］，研究表明，IPD 患者不同區域1H-MRS都有所改變，但至今無一致性的結論。本研究擬通過對不同運動亞型IPD 患者行COAD 量表評分，并利用1H-MRS對患者雙側紋狀體、額葉皮質運動區、海馬區進行檢測，研究不同運動亞型、不同認知水平的IPD 患者1H-MRS的變化及其意義。

1 資料與方法

1．1 研究對象 選取珠海市人民醫院2011-01—2013-11神經內科門診及住院患者，符合英國Brain Bank診斷標準。病程至少半年以上者入組，排除帕金森綜合征、帕金森疊加癥及已做立體定向手術的患者，其中震顫為主型38例，男21例，女17 例；年齡40～78 歲，平均（58．2±11．2）歲。PIGD型IPD 32例，男20例，女12例；年齡42～81歲，平均（60．6±13．2）歲。另選取既往無神經、精神病史并經臨床及磁共振檢查證實的中老年健康志愿者30例為對照組（CHC 組），男18例，女12例；年齡37～79歲，平均（58．6±10．2）歲。3組的性別、年齡、病程、受教育程度差異無統計學意義（P＞0．05）

1．2 研究方法 （1）運動障礙評分采用帕金森病統一評分量表（UPDRS）的第3、5部分進行測評，震顫為主型IPD：震顫總分／強直少動總分≥1．5，PIGD 為主型IPD：震顫總分／強直少動總分≤1．0。認知障礙采用蒙特利爾認知量表（MOCA 中文版），評分共30分，＜26分為認知障礙，≥26分為正常，以上評分均由2 位神經內科醫生間斷3 次評估。（2）采用美國GE 公司生產的1．5T 磁共振成像系統對所有對象均采行頭顱MRI 平掃：包括矢狀位T1WI，冠狀位T2WI，橫軸位T1WI、T2WI及DWI像。MRS應用點分辨表面線圈序列，采用多體素技術和化學移位成像掃描序列（chemical shifting imaging，CSI）進行檢測，感興趣區 取雙側紋狀體、額葉皮質運動區、海馬區，采用10mm×10mm×15 mm 大小體素進行MRS 顯像，計算NAA／CR、CHO／CR 比值，其中NAA、CR、CHO 的化學頻移位置分別是2．01ppm、3．03ppm、3．2ppm，采用磁共振自帶軟件自動完成基線校準、信號平均、代謝識別并計算各代謝物波峰曲線下的面積，自動給出NAA／CR、CHO／CR 比值。

1．3 統計學方法 使用SPSS 15．0 統計軟件進行統計處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 IPD 組與對照組比較 PD 組雙側紋狀體、額葉皮質運動區NAA／CR 比值較健康對照組下降，差異有統計學意義（P＜0．05），IPD 組CHO／CR 比值略高于健康對照組，但差異無統計學意義（P＞0．05）。見表1。

表1 IPD 組與HC組1 H-MRS比較 （±s）

表1 IPD 組與HC組1 H-MRS比較 （±s）

注：與HC組比較，＊P＜0．05，ΔP＞0．05

組別n NAA／CR（均值）CHO／CR（均值）紋狀體 額葉皮質運動區 紋狀體 額葉皮質運動區IPD組 70 1．47±0．73＊ 1．60±0．19＊ 1．03±0．11Δ 1．02±0．12 Δ HC組30 1．66±0．18 1．95±0．23 0．98±0．13 0．99±0．11

2．2 震顫為主型IPD 與PIGD 型IPD 的1H-MRS比較 震顫為主型IPD 雙側紋狀體、額葉皮質運動區NAA／CR 比值高于PIGD 型IPD，差異有統計學意義（P＜0．05）。2 組CHO／CR 均值比較差異無統計學意義（P＞0．05）。見表2。

表2 2組不同運動亞型PD 的1 H-MRS比較 （±s）

表2 2組不同運動亞型PD 的1 H-MRS比較 （±s）

注：與PIGD 型PD 比較，＊P＜0．05，ΔP＞0．05

組別n NAA／CR（均值）CHO／CR（均值）紋狀體 額葉皮質運動區 紋狀體 額葉皮質運動區震顫為主型IPD 38 1．52±0．16＊ 1．64±0．18＊ 1．01±0．12Δ 1．02±0．11 Δ PIGD型IPD 32 1．35±0．17 1．48±0．16 1．04±0．09 1．07±0．12

表3 PD-CIND組與PD 組、HC組雙側海馬區1 H-MRS比較 （±s）

表3 PD-CIND組與PD 組、HC組雙側海馬區1 H-MRS比較 （±s）

注：與PD 組比較，＊P＜0．05；與HC組比較；ΔP＜0．05

組別 n NAA／CR（均值） CHO／CR（均值）HC組30 1．43±0．47 1．01±0．17 IPD 組 43 1．31±0．89＊ 1．03±0．13 PD-CIND組 27 1．22±0．84＊Δ 1．05±0．14

2．3 PD-CIND 組 與IPD 組、HC 組1H-MRS比較PDCIND、IPD 組雙側海馬區NAA／CR 比值低于HC組，差異有統計學意義（P＜0．05）；PD-CIND 組雙側海馬區NAA／CR比值低于IPD 組，差異有統計學意義（P＜0．05）；3組CHO／CR 均值比較差異無統計學意義（P＞0．05）。見表3。

2．4 2組不同運動亞型伴認知障礙的比較 PIGD 型PD 伴認知障礙高于震顫為主型IPD 10例，PIGD 為主型17例，2組比較差異有統計學意義（P＜0．05）。

3 討論

IPD是最常見的神經系統變性疾病之一，其診斷主要依靠臨床癥狀、體征及對多巴胺制劑的敏感性，但近期兩組臨床-病理系列研究結果發現，雖然經神經專科醫師確診，而且對左旋多巴非常敏感，但尸解結果表明診斷正確率僅有85%［5］。目前國內外關于IPD 亞型的診斷更是停留在對IPD復雜臨床癥狀的觀察，遠遠不能滿足現代人們對IPD 診斷精度，治療目標及希望能夠改變IPD 的自然病程的需求，因此對IPD 的診斷及進一步的分型診斷臨床上需要尋找特異性更高的指標。近年來，MRS已廣泛運用于活體組織代謝與功能測定，其原理是通過對某組織的目標區域施加經過特殊設計的射頻脈沖后采集該區域的MR 信號，由于化學移位效應，目標區域多種代謝產物中的原子核運動頻率有差異，通過傅立葉轉換可得到不同物質的波譜信息，從而可以檢測活體組織中的特定代謝物的相對濃度，用以分析組織代謝的變化。NAA 是哺乳動物神經系統中普遍存在的化合物之一，NAA 在腦內幾乎全部位于神經元內，是公認的反映神經元功能的內標物［6］，其濃度降低反映了神經元或軸突的破壞和缺失以及功能的異常。Cho 是細胞膜磷酯代謝的一個組成成分，參與構成細胞膜并反映膜的更新，其濃度的改變反映細胞膜合成和降解的變化，其在星形膠質細胞和少突膠質細胞內含量明顯高于神經元，Cho 含量增加提示有神經膠質細胞增生［7］。而檢測的磷酸肌酸（CR）為能量代謝產物，在各種病理狀態下其濃度保持相對穩定通常作為1H-MRS研究的內參物。通過1H-MRS測定顱內特定部位的NAA／CR、CHO／CR 比值變化也越來越多地運用于帕金森病的臨床診斷，鑒別診斷和病理生理研究中。

目前，關于IPD 病理異質性的研究發現：PIGD 為主型IPD 中腦黑質神經元的丟失比震顫為主型IPD 患者明顯，震顫為主型IPD 伴丘腦、下丘腦、腦橋及前運動皮質代謝增高，中腦黑質致密帶神經元丟失的數量與癡呆程度及發生率有關。另外，黑質外結構損傷包括藍斑、迷走神經背核、Meynert核及下丘腦后外側和邊緣葉等，神經遞質累及多巴胺、腎上腺及膽堿能等系統，可解釋IPD 多變的臨床特點，包括自主神經功能障礙、認知、情感損傷等［8］，盡管如此，目前對不同運動亞型PD 的1H-MRS的研究尚少，王麗敏等［9］研究42例不同亞型運動障礙的IPD 病人發現，IPD 患者殼核、黑質NAA／CR 降低，尤以PIGD 型IPD 下降更明顯，Baik等［10］研究則發現IPD 患者額葉、丘腦區NAA／CR 降低，以PIGD型IPD 下降更明顯。本研究則發現IPD 患者雙側紋狀體、額葉皮質運動區NAA／CR 比值低于健康對照組，而PIGD 組又低于震顫組，同時PIGD 組認知障礙的發生率更高，與王麗敏與Baik等研究［9-10］一致，推測不同運動障礙型IPD 存在不同的生化病理改變，PIGD 型PD 在紋狀體及額葉皮質運動區可能存在更為明顯的神經元脫失。近期一項18F-FDGPET 表明，IPD 患者雙側丘腦、中腦、額葉、頂葉及顳葉皮質葡萄糖代謝率廣泛下降，而不同臨床表現IPD 患者各區域葡萄糖代謝下降率又存在不同［11］，這將有助于IPD 的個體化治療，并可以為不同運動障礙亞型IPD 的外科手術靶點選擇提供參考。

既往PD-CIND患者1H-MRS的研究多將ROI選擇在扣帶回，較為一致的報道是NAA／CR 降低及MI／CR 升高，而海馬作為主司學習與記憶的主要腦組織，磁共振波譜的研究鮮見報道，僅Camicioli等［12］通過磁共振波譜檢查對12例非癡呆性帕金森病患者的海馬代謝變化進行分析，發現NAA／Cr比值下降，而且對記憶功能有影響，故指出海馬區NAA／Cr比值的下降并非阿爾茨海默病的標志性特征。本研究對IPD、PD-CIND、HC患者海馬區1H-MRS檢測發現IPD、PDCIND 組患者NAA／CR 均值較HC 組降 低，而PD-CIND 組降低更明顯，顯示PD-CIND 是更為嚴重的帕金森病癥狀。Podell等［13］認為邊緣系統與紋狀體之間有密切的解剖關系，黑質紋狀體區多巴胺神經元丟失必將影響到邊緣系統；既往PET 及SPECT 等功能磁共振也發現IPD 患者邊緣系統葡萄糖代謝降低，氧代謝缺陷和血流量下降［14］；而一項多因素Logistic回歸分析顯示PD-CIND的發生有其生物學基礎，可能與IPD 有共同的發病機制，IPD 的發展影響多巴胺、去甲腎上腺素能、5-HT 能等單胺類神經元及其通路造成單胺類神經遞質下降從而導致IPD 患者認知功能下降［15］。

本研究未發現各組CHO／CR 比值差異有統計學意義，可能與腦內CHO 代謝較快，1H-MRS測量CHO 準確性較低，且CHO 含量會隨時間變化有關，另一方面也一定程度地提示PD 各運動亞型患者額葉皮質運動區、紋狀體、海馬區膠質增生并不明顯。

1H-MRS研究IPD 尚處于初步階段，但已顯示良好的診斷價值及鑒別診斷價值，開辟了影像學診斷的新領域，它的應用對IPD 的研究深入到細胞代謝水平，對理解IPD 及IPD異質性的病理生理變化，早期診斷，預防和療效判斷均有重要意義。

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