尤瑞克林治療急性腦梗死的臨床療效觀察

陳家紅

河南安陽市人民醫院急救中心 安陽 455000

尤瑞克林（人尿激肽原酶）是近年上市的一種治療這類腦梗死的國家Ⅰ類新藥，因其具有改善腦組織微循環、縮小腦梗死灶、減輕神經功能缺損等作用，已逐步推廣應用于臨床。我科采用尤瑞克林輔助治療急性腦梗死30例，取得一定的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2012-01—2013-10在我科住院的急性腦梗死患者60例，均符合1995年第四屆全國腦血管病學術會議通過的腦梗死診斷標準，經頭顱CT 或MRI證實并排除腦出血。60例患者均為頸內動脈系統腦梗死且是初次發病，發病時間均＞6h，病程＜48h。排除短暫性腦缺血發作、嚴重失語影響信息采集、昏迷及意識不清、年齡＞85歲的患者。男33例，女27例；均無嚴重心、肺、肝、腎等臟器并發癥。將60例患者按入院順序隨機分為尤觀察組及對照組各30例。觀察組男16 例，女14 例；發病年齡35～78 歲，平均60．34歲。對照組男17 例，女13 例；發病年齡48～72 歲，平均62．12歲。2組年齡、性別、用藥前神經功能缺損評分、梗死部位等差異均無統計學意義。

1．2 治療方法 觀察組和對照組均按照《中國腦血管病防治指南》的原則給予抗血小板、腦保護、調控血壓等治療。基礎用藥均為疏血通6mL加生理鹽水250mL 靜滴。合并有基礎病變者給予相應治療，如調脂、調整血糖等。有腦水腫、顱高壓者給予脫水降顱壓治療。觀察組在給予上述常規治療的基礎上給予0．15PNA 單位的尤瑞克林加入到100mL注射用生理鹽水中靜滴，1次／d。2組療程均為14d。

1．3 療效判斷 根據全國第4次腦血管病學術會議制定的卒中神經功能缺損評分（NDS）標準和臨床療效評定標準［1］，在治療前和治療后14d進行神經功能缺損程度評定。基本痊愈：NDS評分減少91%～100%，病殘程度0 級；顯著進步：NDS評分減少46%～90%，病殘程度1～3 級；進步：NDS評分減少18%～45%；無效：評分減少或增加＜18%；惡化：NDS增加＞18%；死亡。基本痊愈、顯著進步及進步均為治療有效。

1．4 不良反應 觀察2組均于治療期間檢查血、尿常規、肝腎功能、出凝血功能等，密切觀察治療期間患者血壓變化。同時記錄各種與治療有關的不良反應。

1．5 統計學方法 數據均采用統計學軟件SPSS 13．0分析和處理。計量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

治療2周后，觀察組NDS評分明顯低于治療前或對照組（P＜0．05）。2組治療效果對比見表1。觀察組總有效率明顯高于常規治療組（P＜0．05）。見表2。尤瑞克林治療過程中未發現有藥物不良反應，血、尿常規、出凝血功能、肝腎功能等無明顯異常。

表1 2組用藥前后神經功能缺損評分比較 （±s，分）

表1 2組用藥前后神經功能缺損評分比較 （±s，分）

注：與治療前比較，△P＜0．05；與對照組比較，＃P＜0．05

組別 n 治療前 治療后對照組 30 21．76±1．24 14．20±0．72△觀察組 30 22．09±1．25 12．25±0．68△＃

表2 2組治療后臨床療效比較 ［n（%）］

3 討論

急性腦梗死目前最有效的方法是溶栓治療。但由于嚴格的時間窗、適應證及禁忌證，臨床很大程度限制了該方法的應用。腦缺血發生后局部存在兩種不同的組織區域，缺血中心區和周邊區即缺血半暗帶。缺血中心區血流急劇下降導致代謝、細胞供能、細胞內環境崩潰。細胞完整性喪失，細胞在數分鐘內壞死。而缺血半暗帶則有側枝循環供應殘存血流，缺血早期半暗帶占后來形成的缺血范圍的50%，其病理改變位于功能改變和形態損害之間，是一種可以被挽救的區域，改善梗死部位微循環是積極有效的治療手段。

激肽原酶—激肽系統（kallirein-kinin system，KKS）由激肽原、激肽原酶、激肽、激肽受體等組成，其在大腦、心臟、腎臟缺血中都發揮作用。激肽原酶是人體內天然的改善缺血部位血液循環的物質，其作用的內源性底物是激肽原。大量實驗證實，組織型激肽原酶（human kallikrein 1，Hk1）是一種改善循環的重要物質，其催化激肽原使其產生胰激肽，胰激肽在激肽酶的作用下轉化成九肽物質，靶向性作用于缺血、損傷特異性誘導產生的β1受體［2］，促進一氧化氮（NO）等釋放，產生血管平滑肌的舒張作用。同時Hk1 還可通過誘導缺血部位新生血管的生成，改善缺血部位的供血，從多個方面改善腦組織循環異常時的腦血管儲備，保護腦神經［3-4］。

研究發現［5-6］，腦缺血后缺血腦組織中激肽受體表達上調，激肽原酶、激肽一過性升高，表明激肽原酶、激肽系統參與腦缺血的病理過程。尤瑞克林即組織型激肽原酶，是近年來國內研發的Ⅰ類新藥，經2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南推薦用于急性期治療［7］。尤瑞克林在血漿中能水解激肽原釋放具有血管活性的激肽，特異性的與β1受體結合激活一氧化氮-cCMP 和前列腺環素-cGMP 等信號通路，產生各種生理學效應，從而發揮腦保護作用。其作用機制可能同以下幾方面有關：（1）尤瑞克林是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒張血管效應的激肽。可選擇性擴張缺血部位動脈，增加缺血腦組織血流量，改善腦微循環，減少缺血半暗帶，且對正常區域動脈影響不大［8］；（2）尤瑞克林能促進損傷部位新生血管的生成：Emanueli、Xia等［9-10］分別在動物實驗與體外實驗中證實其能促進梗死區血管形成。同時激肽原酶本身作為一種新的血管生成因子可刺激內皮細胞增生。（3）尤瑞克林通過抑制炎癥反應及超氧化物的產生、降低還原型輔酶Ⅱ的活性［11］，減輕缺血再灌注損傷，降低神經元凋亡，從而改善急性期神經功能缺損癥狀。此外，尤瑞克林能改善紅細胞變形能力和氧解離能力，促進組織對葡萄糖的利用。還能抑制血小板聚集亢進、血液凝固亢進等［12］。

本研究選擇不適于溶栓的急性腦梗死患者采用尤瑞克林治療2周，患者神經功能缺損程度明顯改善，總有效率也高于對照組。說明該藥能有效改善患者神經功能缺損，促進患者康復。治療過程中未發現明顯不良反應，對血尿常規、肝腎功能、出凝血指標也無明顯影響。由于ACEI和人尿激肽原酶有協同降壓作用，故尤瑞克林不能與ACEI合用，使用過程中注意監測血壓情況。

［1］中華醫學會，全國第四屆腦血管病學術會議．腦卒中患者臨床神經功能缺損評分表準［J］．中華神經科雜志，1996，29（6）：381．

［2］Fredrik Lundberg L，Marceau F，et al．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequences［J］．Pharmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［3］Leeb-Lunberg LM，Marceau F，Müller-Esterl W，et al．Internationnal union of pharmacology．XLV．Classification of the kinin receptor family：from molecular mechanisms to pathophysiological consequencesPha［J］．rmacol Rev，2005，57（1）：27-77．

［4］Pérez V，Leiva-Salcedo C，et al．Tkininogen induces endothelial cell proliferation［J］．Mech Ageing Dev，2006，127（3）：282-289．

［5］Perez V，Leiva-Salcedo E，Acuna-Castillo C，et al．T-Kininogen induces endothelial cell proliferation．Mech Ageing Dev，2006，127：282-289．

［6］Milkiewic ZM，Ispanovic E，Doyle JL，et al．Regulators of angiogenesis and strategies for their therapeutic manipulation．Int J Biochem cell Biol，2006，38：333-357．

［7］中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性卒中診治指南撰寫組．中國急性缺血性卒中診治指南2010［J］．中華內科雜志，2010，43：1-8．

［8］何平，陳建南，孫定衛．尤瑞克林對急性腦梗死不同時期神經元特異性烯醇化酶的影響［J］．中國全科醫學，2010，13（9B）：2 925-2 927．

［9］Emanueli C，Madeddu P．Angiogenesis therapy with human tissue kallikrein for the treatment ofischemic diseases［J］．Arch Mal Coeur，2004，97：679-687．

［10］Xia CF，Yin H，Borlongan CV，et al．Kallikrein gene transfer protects against ischemic stroke by promoting glial cell migration and inhibiting apoptosis［J］．Hypertension，2004，43（2）：452-459．

［11］Xia CF，Yin H，Yao YY，et al．Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis［J］．Hum Gene Ther，2006，17（2）：206-219．

［12］馬連萍，苗成，劉惠萍．尤瑞克林治療急性腦干梗死30例療效觀察［J］．山東醫藥，2010，50（13）：88-89．