3 -甲酰基-(S)-聯(lián)二萘酚的快速高效合成及其結(jié)構(gòu)表征

(海南師范大學 熱帶藥用植物化學教育部重點實驗室，海南 海口571158)

0 引言

手性聯(lián)二萘酚(BINOL)是一種重要的軸手性化合物，由Pummerer R.等人于1926年報道BINOL 的合成［1］.1979年Noyori 首次將BINOL 作為配體應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)［2］.由于BINOL 及其衍生物擁有穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，通過氫鍵作用可以與底物結(jié)合，達到活化和手性識別的作用，在不對稱催化反應(yīng)中其研究與應(yīng)用范圍廣泛.BINOL 的手性來自于1，1＇碳碳鍵的旋轉(zhuǎn)受阻，BINOL 通常作為起始物原料合成手型BINOL 衍生物［3-11］.自1990年以來，BINOL 衍生物得到了空前發(fā)展，衍生出許多手性配體，在不對稱催化和手性識別領(lǐng)域表現(xiàn)出極大潛力，已經(jīng)吸引了人們極大的興趣［12-16］.

在眾多報道中，BINOL 的3 或3，3＇主要引入吸電子基團(苯基，硝基，氟原子等)和大分子基團(如蒽基和三聯(lián)苯基等)，通過強吸電子效應(yīng)和空間阻礙作用來達到增加BINOL 的去對稱化作用.由于BINOL 上3，3＇的質(zhì)子擁有易于被取代、引入取代基簡便等優(yōu)點，BINOL 衍生物集中報道在3，3＇位(C2 對稱).而3 -單取代BINOL 衍生物(C1 對稱)的報道相對少見，由于其結(jié)構(gòu)的特殊，在不對稱催化反應(yīng)中性往往會起到出其不意的效果［17-18］.3 -甲酰基-(S)聯(lián)二萘酚是3 -單取代BINOL 衍生物重要的中間體，其衍生物是BINOL 衍生物中應(yīng)用廣泛配體之一(圖1)［19-25］.

圖1 手性聯(lián)二萘酚衍生物

圖2 3 -甲酰基-(S)-聯(lián)二萘酚合成路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

所用原料均購自Aladin 化學試劑公司，Et2O 和THF 使用前均加入鈉絲充分回流除水，蒸餾完畢后均壓入鈉絲保存.反應(yīng)均通過TLC 跟蹤.核磁共振數(shù)據(jù)由Bruker AVANCE -400 型核磁共振儀測定，以TMS為內(nèi)標(δ=0).

1.2 化合物1 的合成

圖3 中間產(chǎn)物(1 )合成

稱量1.3 g(0.05 mol)NaH 倒入裝有20 ml 無水THF 的100 ml 圓底燒瓶中攪拌，在冰水浴的條件下滴加5.4 g (0.019mol)(S)-BINOL 的無水THF(30 ml)溶液.反應(yīng)2 min 后滴加MOMCl 0.8 ml(0.1 mol)，通過TLC 跟蹤反應(yīng)，直至(S)-BINOL 完全反應(yīng).用H2O(5 ml)淬滅反應(yīng)，將部分溶劑旋出得到膠狀液體加入無水EtOH(50 ml)有白色固體1 析出，靜置1h 抽濾，洗滌，真空干燥箱烘干得白色粉末6.75 g 產(chǎn)率95% .

1.3 化合物2 的合成

圖4 中間產(chǎn)物(2 )的合成

冰水浴條件下，在圓底燒瓶中加入 化合物1 1.56 g(4.2 mmol)和Et2O 25 ml，攪拌下緩慢滴加正丁基鋰2 ml(4.8 mmol)，滴加完畢后，將反應(yīng)體系置于室溫下，體系逐漸變?yōu)榛野咨酀{，反應(yīng)3h 后緩慢滴加DMF 0.4 ml(4.4 mmol)反應(yīng)3h 得到白色濁液.用飽和NH4C 5 ml 溶液淬滅反應(yīng)，殘余物用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，用飽和N aCl 溶液洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥、旋蒸.柱層析(EtOAc/PE(V/V)=1:5)，得到2 ，黃色固體1.18g，產(chǎn)率70% .1H NMR (400 MHz，CDCl3):2.92(s，1H )，3.08 (s，1H )，4.55(d，J=8Hz ，1H )，4.67(d，J=6Hz ，1H )，4.96 (d，J=8Hz ，1H )，5.07(d，J=8Hz ，1H )，7.06(d，J=8Hz ，1H )，7.14～7.23 (m，3H )，7.26～7.32 (m，2H )，7.34～7.40 (m，1H )，7.53(d，J=8Hz ，1H )，10.1(d，J=8Hz，1H );7.81(d，J=8Hz ，1H )，7.91～7.97 (m，2H ).

1.4 化合物3 的合成

圖5 3 -甲酰基-(S)聯(lián)二萘酚的合成

在圓底燒瓶中加入化合物2 1.2 g(3 mmol)、濃鹽酸2 ml 和EtOH 10 ml，回流1h.分液，水相用二氯甲烷萃取3 次，合并有機相，用5% 碳酸氫鈉溶液洗滌1 次，用蒸餾水洗滌3 次，無水Mg2SO4干燥，減壓濃縮得黃色粉末0.66 g 產(chǎn)率95% 熔點:204 -205℃

1H NMR (400 MHz，CDCl3):5.11(s，1H )，7.10(d，J=24Hz ，1H )，7.17～7.41 (m，6H )，7.82～8.03 (m，3H )，8.27～8.39 (m，1H )，10.1(d，J=8Hz，1H );

13C NMR (100 MHz，CDCl3):154.40，151.54，139.17，137.76，133.44，131.41，130.52，130.11，129.46，128.44，127.84，126.80，125.13，125.00，124.48，123.58，122.20，117.82，115.22，113.24，111.02

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1 的合成

在以往的報道中［19］，化合物1 的合成往往以DMF 為溶劑進行反應(yīng)，在反應(yīng)結(jié)束后DMF 很難處理，需要進行萃取、柱層析，實驗步驟比較繁瑣.經(jīng)過探究，(S)-BINOL 可以和NaH 直接在THF 中反應(yīng)，之后滴加MOMCl，TLC 監(jiān)測反應(yīng)，當(S)-BINOL 完全反應(yīng)完后，淬滅反應(yīng)，旋出大部分溶劑后加入Et2O，大量產(chǎn)物析出，經(jīng)抽濾，洗滌，干燥，得到化合物1，產(chǎn)率95%.

本方法不僅避免了DMF 的使用，還避免了萃取、柱層析等步驟，實驗操作簡便高效可行.

2.2 合成反應(yīng)因素對化合物2 產(chǎn)率的影響

由化合物1 合成化合物2 是反應(yīng)的關(guān)鍵步驟，經(jīng)實驗證明溶劑種類和反應(yīng)溫度對反應(yīng)產(chǎn)率有較大影響.

2.2.1 溶劑種類對化合物2 產(chǎn)率的影響

改變?nèi)軇┓N類，其他條件與化合物2 合成步驟相同，考察不同溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響(見表1).由表1可知當選用Et2O 作為溶劑時產(chǎn)率高，其原因可能為:THF 與H2O 可以混溶，雖經(jīng)過加入鈉絲回流除水，但沒有Et2O 除水較徹底.與Et2O 相比，THF 中殘留水分較多，影響化合物2 的產(chǎn)率.鑒于本反應(yīng)屬于無水無氧條件下的合成，因而Et2O 作為溶劑，得到化合物2 的產(chǎn)率更高.

表1 0℃下溶劑對化合物2 產(chǎn)率的影響

2.2.2 溫度對化合物2 產(chǎn)率的影響

改變溫度，其他條件與化合物2 合成步驟相同，考察不同溶劑對反應(yīng)產(chǎn)率的影響(見表2).由表2可知反應(yīng)溫度的過高和過低均對反應(yīng)產(chǎn)率有較大影響，在0℃下反應(yīng)，化合物2 的產(chǎn)率最高.

表2 Et2O 作溶劑溫度對化合物2 產(chǎn)率的影響

續(xù)表2

2.3 溶劑對化合物2 脫除保護基的影響

根據(jù)文獻［19］，探索了不同溶劑在加熱回流、濃HCl 存在條件下，對化合物2 脫除保護基得到目標產(chǎn)物3 的產(chǎn)率的影響(見表3).EtOH 和THF 均是最佳溶劑.

表3 不同溶劑對產(chǎn)物化合物2 脫除保護基的影響

3 結(jié)論

以S-BINOL 為原料，合成(S)-3 -甲酰基-聯(lián)二萘酚的過程中，選用THF 作為合成化合物1 反應(yīng)的溶劑，反應(yīng)結(jié)束后旋出大部分溶劑，使用Et2O 誘導 化合物1 的析出可極大地簡便實驗步驟，提高合成化合物1 的產(chǎn)率和效率;在化合物2 制備過程中以Et2O 為溶劑，在0℃條件下以較高產(chǎn)率得到化合物2.在Et2O 和THF 條件下，均可以較快地脫除保護基以較高產(chǎn)率得到目標化合物3.一系列反應(yīng)操作簡便，目標產(chǎn)物產(chǎn)率高，可以在實驗室大規(guī)模制備.

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