中國人載脂蛋白E 基因多態性與腦梗死的Meta 分析

張 斌李 蔚徐 芳陳 偉△

1）蚌埠醫學院 蚌埠 233030 2）解放軍第105醫院 合肥 230031

中國人載脂蛋白E 基因多態性與腦梗死的Meta 分析

張 斌1）李 蔚2）徐 芳2）陳 偉2）△

1）蚌埠醫學院 蚌埠 233030 2）解放軍第105醫院 合肥 230031

目的 探討我國人群中載脂蛋白E基因多態性與腦梗死之間的相關性。方法 使用Review Manager 5.2統計分析軟件對已發表的載脂蛋白E基因多態性與腦梗死關系的相關研究進行分析。結果 Apo Eε3/3、Apo Eε2/3、Apo Eε4/4、Apo Eε3/4及ApoEε2/4基因型的OR值分別是0.55（95％CI為0.43～0.72）、0.81（95％CI為0.66～0.98）、2.72（95％CI為1.63～4.57）、2.25（95％CI為1.66～3.04）、1.70（95％CI為1.12～2.60）；攜帶ε4等位基因、攜帶ε3等位基因發生腦梗死的風險是對照組的2.44倍（95％CI為1.84～3.22）、0.59倍（95％CI為0.46～0.75）。結論 ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型及ε3等位基因可能是腦梗死的保護因素；ApoEε4/4、Apo Eε3/4及Apo Eε2/4基因型和ε4等位基因可能是腦梗死的危險及遺傳易感因素。

載脂蛋白E基因多態性；腦梗死

隨著載脂蛋白E在動脈粥樣硬化中的作用逐漸被認識，Apo E基因多態性與腦梗死的相關性成為研究熱點。介于基因分布的多態性及人類種族的差異，國內外研究結論存在很大的差異。本研究通過對已發表的中國人ApoE基因多態性與腦梗死的相關性研究進行Meta分析，以期得出較有客觀的結論。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與剔除標準 納入標準：（1）文獻均為病例對照研究；（2）病例組的腦梗死診斷明確，符合第4屆全國腦血管病會議或國際疾病分類提出的診斷標準，并經過頭顱CT 或MRI檢查證實；（3）樣本量較大，具有代表性，研究對象均為中國人，以漢族為主。剔除標準：（1）病例組和對照組載脂蛋白E基因多態性不符合H-W遺傳均衡性檢驗；（2）診斷不明確或未區分腦梗死和腦出血；（3）研究對象針對少數民族；（4）去除重復報告及提供信息不完整的文獻。

1.2 檢索策略 聯合萬方數據庫、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、重慶維普數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM disk）檢索中文文獻，并檢索MEDLINE以發現國內研究者在非中文期刊上發表的文獻。檢索的中文關鍵詞：載脂蛋白E、基因多態性、腦血栓形成、腦梗死、缺血性卒中、腦缺血。檢索年限為2013-11前。由2名評價者嚴格按照檢索標準獨立進行文獻篩選，對不一樣的結果進行復核。

1.3 研究質量評價 采用Cochrane協作網推薦的方法對納入研究進行質量評價：（1）各研究結果的異質性評價；（2）是否存在發表偏倚。

1.4 資料提取 由2名評價者獨立從納入研究中提取所需要的信息：病例組與對照組例數、載脂蛋白E基因型及等位基因分布情況。

1.5 數據分析 使用國際Cochrane協作網提供的Meta分析專用軟件Review5.2對納入文獻數據進行統計分析。首先，對納入文獻數值合并，得出腦梗死組及對照組基因型分布例數及等位基因所占百分比，并進行異質性檢驗。如P＜0.05，則采用隨機效用模型；如P＞0.05，采用固定效用模型。效應量指標采用優勢比（OR值）并計算95％置信區間。采用漏斗圖對稱性評價Meta分布的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻收集情況 經文獻檢索出近2013-11以前正式發表的載脂蛋白E基因多態性與腦梗死的相關性研究文獻67篇，均為病例對照研究，按照排除標準，最終納入研究文獻為20篇，包括腦梗死病例1 883例，對照組2 007例，提取Meta分析所需的相關信息。

2.2 異質性檢驗 ApoEε2/2、ε4/4、ε2/3、ε2/4基因型在腦梗死組和對照組間無明顯異質性（P＜0.05），采用M-H固定效應模型進行數據的合并。ApoEε3/3、ε3/4基因型及ε2、ε3、ε4等位基因在個研究間存在明顯異質性（P＜0.05），使用隨機效應模型進行數據合并。

2.3 Met 數據分析結果 分別計算ApoE 6種基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）和3種等位基因（ε2、ε3、ε4）發生腦梗死的危險性OR值和95％可信區間。攜帶ε2、ε3、ε4等位基因的個體發生腦梗死的Meta分析結果，見圖1～3。ApoEε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4基因型的個體發生腦梗死的危險度OR值及95％可信區間，見表1。

表1 ApoE基因多態性與腦梗死關系的Meta 分析結果

圖1 攜帶ε2等位基因個體發生腦梗死的危險度的Meta 分析

圖2 攜帶ε3等位基因個體發生腦梗死的危險度的Meta 分析

圖3 攜帶ε4等位基因個體發生腦梗死的危險度的Meta 分析

2.4 發表偏倚 使用漏斗分析法，繪制圖形，各研究目呈倒漏斗分布，目測基本對稱，存在的發表偏倚較小。

3 討論

載脂蛋白E（ApoE）是血漿重要的載脂蛋白之一，參與機體血脂調節及調節膽固醇平衡。載脂蛋白E基因定位于19號染色體，含有4個外顯子和3個內含子，其構成遺傳多態性，人群中存在3種ApoE等位基因（ε2、ε3及ε4）和6種基因型（ε2/2、ε3/3、ε4/4、ε2/3、ε2/4、ε3/4）。位于同一位點的3種等位基因（ε2、ε3、ε4）分別編碼出3種異構體，其差別在于第112位和158位氨基酸序列不同，即ε2在這2個位置均為半胱氨酸（Cys），ε4則為精氨酸（Arg），而ε3這2個位置分別為半胱氨酸（Cys）和精氨酸（Arg）［21］。

目前，關于Apo E基因多態性與腦梗死的關系，國內外進行大量的研究，但結果尚存在較大的爭議。王秀娟等［2］研究發現ApoEε3/3基因型與ε3等位基因是腦梗死的保護因素；ApoEε3/4、ApoE4/4基因型及ε4等位基因是腦梗死的危險及易感因素。而李學軍等［5］研究發現ε4等位基因是腦梗死的危險因素，未發現ε3等位基因及對腦梗死的保護作用。關于ε2等位基因與腦梗死的關系，許多研究也分歧較大。劉紅娟等［4］研究中ε2等位基因在腦梗死組基因頻率低于對照組，認為ε2等位基因是腦梗死的保護因子。而趙欣等［10］發現ε2等位基因與腦梗死之間無明顯關系。

本研究對納入分析的20篇文獻的研究結果進行匯總并計算合并效應量，結果表明，Apo Eε3/3及ApoEε2/3基因型是腦梗死的保護因子。ApoEε3/3、ApoEε2/3基因型發生腦梗死的風險分別是對照組的0.55倍與0.81倍（＜1）；ε3等位基因發生腦梗死的OR值是0.59（95％CI為0.46～0.75）。Apo Eε4/4、ApoEε3/4、Apo Eε2/4是腦梗死的危險因素，腦梗死的風險分別為對照組的2.72倍（95％CI為1.63～4.57）、2.25（95％CI為1.66～3.04）、1.70（95％CI為1.12～2.60）。同時，攜帶ε4等位基因的個體的合并OR為2.44（95％CI為1.48～3.22），攜帶ε3等位基因的個體的合并OR為0.59（95％CI為0.46～0.75），提示ε4等位基因是腦梗死的危險因素，ε3等位基因是腦梗死的保護因子，這與大多數的研究結果一致。

腦梗死是中老年人常見病、多發病，具有發病率、病死率、復發率、致殘率高的特點，但具體的發病機制仍未完全闡明［22］。目前，基因多態性與腦梗死的相關性成為研究的熱點。本研究試圖通過國內已有的研究進行Meta分析，為國人ApoE基因多態性與腦梗死的相關性提供客觀的循證醫學證據。

［1］盧紅艷，田桂玲，程焱，等.3種類型腦梗死患者載脂蛋白E基因多態性分析［J］.天津醫藥，2008，36（10）：759-761.

［2］王秀娟，王彥，王靜.保定市中老年人群載脂蛋白E基因多態性與腦梗死遺傳易感性關系的研究［J］.中華臨床醫師雜志：電子版，2009，3（12）：46-48.

［3］沈麗華，柯開富，李作漢，等.載脂蛋白E基因多態性與腦梗死的相關性分析［J］.中風與神經疾病雜志，2003，20（5）：445-447.

［4］劉紅娟，汪青松，管葉明，等.腦梗死患者載脂蛋白E基因多態性相關研究［J］.東南國防醫藥，2012，14（3）：195-198.

［5］李學軍，郭大英，曾碧映.老年人群載脂蛋白E基因多態性與腦梗死遺傳易感性的關系［J］.中國老年學雜志，2012，32（18）：3 920-3 921.

［6］姜長春，孫洪英，和姬苓，等.腦血管病患者載脂蛋白E基因多態性分析［J］.中國卒中雜志，2008，3（3）：181-185.

［7］鄧可，肖志杰，吳曉球，等.載脂蛋白E基因多態性與不同年齡段腔隙性梗死關系的研究［J］.心腦血管病防治，2011，11（1）：15-18.

［8］謝東玲，許虹，王玉明，等.載脂蛋白E基因多態性與動脈粥樣硬化性腦梗死的相關性［J］.臨床神經病學雜志，2008，21（1）：58-59.

［9］滿曉，于炳新，龐在英，等.載脂蛋白E基因多態性與腦梗死的相關性［J］.中國行為醫學科學，2007，16（9）：797-798.

［10］趙欣.載脂蛋白E基因多態性與腦梗死的關系研究［D］.長春：吉林大學，2013.

［11］湯麗宛，王小同，俞康，等.載脂蛋白B、E基因多態性與浙南幾種常見疾病的相關性分析［J］.溫州醫學院學報，2007，37（1）：14-17.

［12］Gao X，Yang H，Zhi Ping T.Associated studies of genetic polymorphism，environmental factors and their interaction in ischemic stroke［J］.Neurosci Lett，2006，398（3）：172-177.

［13］Guo Y，Zhang JH，Zheng DM，et al.Relationship between polymorphism of apolipoprotein E and B gene and atherosclerotic cerebral infarction in young adults［J］.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation，2006，10（4）：172-175.

［14］王小同，黃漢津，俞康，等.浙南地區腦血管病與載脂蛋白E基因多態性研究［J］.神經疾病與精神衛生，2003，3（1）：17-19.

［15］肖志杰，譚利民，張賀，等.載脂蛋白E基因多態性與老年人腦出血和腦梗死關系的研究［J］.中華老年醫學雜志，2005，24（2）：112-114.

［16］歷永偉，賀俠，張玲曉，等.載脂蛋白E基因多態性與腦血管病的關系［J］.心腦血管病防治，2001，1（3）：17-19.

［17］李作漢，劉衛國，趙薛旭，等.中青年腦卒中的危險因素及其載脂蛋白E基因多態性［J］.卒中與神經疾病，2001，8（6）：326-329.

［18］王彤歌，何震宇，李月琴，等.載脂蛋白E基因多態性與動脈粥樣硬化性腦梗塞關系的研究［J］.遺傳，2000，22（1）：4-6.

［19］丁晶，朱文炳，范薇，等.載脂蛋白E基因多態性和腦梗死的相關性研究［J］.中國神經精神疾病雜志，2000，26（6）：371-372.

［20］于辛，邵曉光，譚蘭，等.載脂蛋白E基因多態性與腦梗死的關系［J］.青島大學醫學院學報，2000，36（4）：265-267.

［21］孔德榮，張小明，趙星梅，等.載脂蛋白E與抗精神病藥致脂代謝紊亂的相關性研究［J］.中國實用神經疾病雜志，2012，15（22）：1-4.

［22］段春梅，鄒颯楓.腦梗死危險因素研究進展［J］.中國實用神經疾病雜志，2012，15（3）：93-95.

（收稿2014-02-10）

Meta analysis of the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population

Zhang Bin＊，Li wei，Xu Fang，Cheng Wei
＊Bengbu Medicine College，Bengbu 233030，China

Objective To investigate the relationship between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population by Meta analysis.Methods The correlation between apolipoprotein E gene polymorphism and cerebral infarction in chinese population was analyzed by the funned plot and software review manager（version 5.2）.Results The OR values of ApoEε3/3、ApoEε2/3、ApoEε4/4、ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes were 0.55（95％CI 0.43～0.72），0.81（95％ CI 0.66～0.98），2.72（95％CI 1.63～4.57），2.25（95％CI 1.66～3.04）and 1.70（95％CI 1.12～2.60），respectively.The risk rate of cerebral infarction carryingε4 orε3 gene in observation group was 2.44（95％CI 1.84～3.22）or 0.59（95％CI 0.46～0.75）in control group.Conclusion ApoEε3/3，ApoEε2/3 and ApoEε3 genotypes may be the protective factors of cerebral infarction.However，the ApoEε4/4，ApoEε3/4 and ApoEε2/4 genotypes may be the risk and inheritance factors.

Apolipoprotein E；Gene Polymorphism；Cerebral infarction

R743.33

A

1673-5110（2015）01-0021-03