類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與血漿D-二聚體水平的臨床觀察

·論著·

作者單位：100700 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院老年病科[王林(博士研究生)、楊惠民、李貞玉(博士研究生)、李璐(碩士研究生)]

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)證型與血漿D-二聚體水平的臨床觀察

王林楊惠民李貞玉李璐

【摘要】目的觀察不同類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)中醫(yī)證型的患者血漿D-二聚體(D-dimer, DD)水平的差異，并探討其與血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等傳統(tǒng)RA炎癥指標(biāo)的相關(guān)性。方法收集90例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RA病例，采集一般資料、中醫(yī)證型及DD、ESR、CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果所有入選病例中，DD水平升高者71例，占病例總數(shù)的82.2%。其中濕熱夾瘀、瘀血痹阻、寒濕痹阻、濕熱痹阻、陰虛夾瘀各組中DD水平均顯著高于腎氣虛寒及肝腎陰虛兩組(P<0.01)，其余各組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。RA患者DD水平與ESR(r=0.573，P<0.01)、CRP(r=0.577，P<0.01)均呈顯著正相關(guān)。結(jié)論(1) RA患者體內(nèi)DD高于正常水平，且濕熱痹阻、瘀血痹阻、寒濕痹阻、濕熱夾瘀、陰虛夾瘀型患者DD水平明顯高于腎氣虛寒、肝腎陰虛型患者，提示RA患者體內(nèi)凝血/纖溶系統(tǒng)異常與中醫(yī)學(xué)“濕、熱、瘀”等實(shí)邪有關(guān)。(2) RA患者DD水平與ESR、CRP均呈顯著正相關(guān)性，DD可能成為新的RA活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎； 中醫(yī)證型； D-二聚體； 炎癥指標(biāo)

基金項(xiàng)目：北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題(2013-JYB22-XS-138)

作者簡(jiǎn)介：王林(1986- )，2012級(jí)在讀博士研究生。研究方向：中醫(yī)風(fēng)濕病。E-mail: 15001198411@163.com

通訊作者：楊惠民(1957- )，碩士，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師。研究方向：中醫(yī)老年病。E-mail: yanghuimin012005@163.com

【中圖分類號(hào)】R593.22

收稿日期：(2014-05-07)

Clinical observation of relationship between traditional Chinese medidcine syndromes of rheumatoid arthritis and the level of serum D-dimerWANGLin,YANGHui-min,LIZhen-yu,etal.DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China

Correspondingauthor:YANGHui-min,E-mail:yanghuimin012005@163.com

Abstract【】ObjectiveThe study aims to observe the levels of serum D-Dimer (DD)of patients with different traditional Chinese medicine (TCM) syndromes of rheumatoid arthritis(RA), and explore correlations among DD, erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP) and other traditional Inflammatory Markers of RA. Methods90 RA cases meeting the criteria were collected, of which the epidemiological information, TCM syndromes, level of serum DD, ESR and CRP were analyzed by statistics. Results The level of DD increased in 71 cases, accounted for 82.2% of the total. Among them, levels of DD in groups of damp-heat and blood stasis, static blood blocking collaterals, damp-cold stagnation, damp-heat stagnation and yin deficiency and blood stasis were significantly higher than groups of yang deficiency cold of kidney qi and liver-kidney-yin deficiency (P<0.01). The serum DD level of RA patients was significantly and positively correlated with both ESR(r=0.573, P<0.01) and CRP(r=0.577, P<0.01). Conclusions (1) The level of serum DD in patients with RA were above normal level. Patients of damp-heat and blood stasis group, static blood blocking collaterals group,damp-cold stagnation group, damp-heat stagnation and yin deficiency and blood stasis group were shown a much higher level of DD than yang deficiency cold of kidney qi group and liver-kidney-yin deficiency group, which revealed that the abnormal changes of coagulation and fibrinolysis system of RA patients might be related to the pathogenic excess like damp, heat, blood stasis of TCM syndromes. (2) The serum DD level of RA patients was positively correlated to both ESR and CPR, which could be a new test index of RA.

【Key words】Rheumatoid arthritis; The TCM syndromes; D-dimer; Inflammatory index

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是一種常見(jiàn)的致殘性疾病，以緩慢進(jìn)展加重的多關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為其應(yīng)屬中醫(yī)學(xué)“尫痹”范疇，發(fā)病以風(fēng)、寒、濕、痰、瘀兼雜致病者居多。RA發(fā)病早期以關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛為主，如不合理治療，可較快出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失。除滑膜炎外，血管炎亦是其主要病理表現(xiàn)之一，RA患者的血液多呈高凝狀態(tài)，提示體內(nèi)存在凝血/纖溶異常。故深入研究凝血/纖溶系統(tǒng)異常在RA發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的病理作用，對(duì)于早期診斷及治療RA、防治RA并發(fā)癥均具有重要意義。

D-二聚體(D-dimer, DD)是凝血過(guò)程中產(chǎn)生的交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物，是一個(gè)特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物，其水平的增高反映繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)。近年來(lái)有少量文獻(xiàn)報(bào)道RA患者血漿DD和纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation product, FDP)等指標(biāo)增高[1]，提示RA存在凝血/纖溶系統(tǒng)異常。故本研究選取特異性較高、臨床檢測(cè)方便的DD作為主要觀察指標(biāo)，初步研究RA不同中醫(yī)證型之間血液高凝狀態(tài)的差異，并將其與血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等目前公認(rèn)的RA活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，探討新的RA活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)，為從中醫(yī)藥角度治療RA、防治RA并發(fā)癥提供初步的臨床依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象

按照相應(yīng)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，從2013年9月至2014年3月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，篩選出符合條件的患者共90例，年齡22～78歲，平均59.57歲。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)頒布的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1) 晨僵至少1小時(shí)，持續(xù)至少6周；(2) 3個(gè)或3個(gè)以上關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；(3) 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；(4) 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫，持續(xù)至少6周；(5) 手X線的改變；(6) 皮下結(jié)節(jié)；(7) 類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)陽(yáng)性，滴定度>1∶32。(以上7條中具備4條或4條以上即可確診RA)。

中醫(yī)證型判定標(biāo)準(zhǔn)：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)·中藥新藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[2]，分為濕熱痹阻、寒濕痹阻、瘀血痹阻、腎氣虛寒、肝腎陰虛5個(gè)證型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)

(1) 符合1987年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2) 年齡18～75周歲。(3) 簽署知情同意書(shū)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)

(1) 除外合并嚴(yán)重心、腦、腎等重要臟器病變，嚴(yán)重感染及損傷，彌散性血管內(nèi)凝血等其他可造成繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的疾病，或有嚴(yán)重的精神疾病患者。(2) 除外依從性差、不能配合完成病例資料采集者。(3) 未簽署知情同意書(shū)者。

1.5研究方法

將所有入選患者采集一般資料，按照中醫(yī)證型分組，并留取晨起空腹靜脈血標(biāo)本檢測(cè)DD、RF、ESR、CRP等指標(biāo)。最后對(duì)采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.6統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SAS 9.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。整體DD水平為非正態(tài)分布，故計(jì)量資料數(shù)據(jù)以中位數(shù)M(四分位距IQR)表示；多組比較采用多樣本的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；組間兩兩比較采用兩樣本的Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05；采用spearman相關(guān)系數(shù)描述RA患者血漿DD與ESR、CRP、RF的相關(guān)性，并用t檢驗(yàn)檢驗(yàn)其差異性(其中P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。

2結(jié)果

本研究共納入RA患者90例，其中濕熱痹阻組17例；寒濕痹阻組6例；瘀血痹阻組14例；腎氣虛寒組13例；肝腎陰虛組13例；此外兼夾證型兩組：陰虛夾瘀組14例；濕熱夾瘀組13例。各組患者性別、年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.1各組證型患者DD水平比較

90例患者中，DD水平升高者71例，占所有患者數(shù)的82.2%。各組血漿DD水平從高到低依次為濕熱夾瘀組、瘀血痹阻組、寒濕痹阻組、濕熱痹阻組、陰虛夾瘀組、腎氣虛寒組、肝腎陰虛組，經(jīng)Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，組間整體差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=36.54,P<0.01)。組間兩兩比較，濕熱夾瘀、瘀血痹阻、寒濕痹阻、濕熱痹阻、陰虛夾瘀各組中DD水平均顯著高于腎氣虛寒及肝腎陰虛兩組(P<0.01)，其余各組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　不同中醫(yī)證型RA患者血漿DD水平比較M(IQR)

2.2RA患者血漿DD與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)系數(shù)描述90例RA患者血漿DD與ESR、CRP、RF的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RA患者DD水平與ESR(rs=0.735，P<0.01)、CRP(rs=0.704，P<0.01)均有相關(guān)性，且呈顯著正相關(guān)。DD水平與RF亦成正相關(guān)，但rs值偏低(rs=0.257，P<0.05)。

3討論

RA屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”的范疇，是一種以滑膜炎和血管炎為主要病理表現(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜。滑膜炎反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞、關(guān)節(jié)功能障礙，最終致殘；血管炎病變則可累及全身各個(gè)器官，導(dǎo)致RA的多系統(tǒng)并發(fā)癥。DD是交聯(lián)纖維蛋白的特異而穩(wěn)定的降解產(chǎn)物，其含量增高反映血液凝固性增高及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，是證實(shí)血栓形成和溶解發(fā)生的一個(gè)高度敏感性指標(biāo)。近來(lái)有少量文獻(xiàn)報(bào)道RA患者血漿DD、纖維蛋白原等指標(biāo)異常，提示RA 存在凝血系統(tǒng)異常。

本研究結(jié)果顯示，90例納入病例中，82.2%的RA，尤其是疾病活動(dòng)期的患者，DD水平明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)了RA發(fā)病過(guò)程中繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的存在，而疾病活動(dòng)期體內(nèi)DD水平的升高，提示在RA患者中，其體內(nèi)DD水平的變化可能與關(guān)節(jié)炎癥程度相關(guān)[3]。RA患者關(guān)節(jié)內(nèi)有大量的纖維蛋白沉積，其關(guān)節(jié)局部及全身凝血-纖溶系統(tǒng)可能被激活纖維蛋白凝集是損傷和感染等導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)之一[4]。關(guān)節(jié)損傷造成的局部炎癥反應(yīng)可以促進(jìn)纖維蛋白原以及凝血酶原等血漿成分滲入關(guān)節(jié)腔內(nèi),在炎癥因子的介導(dǎo)下，凝血酶原活化，進(jìn)而激活凝血反應(yīng)導(dǎo)致纖維凝塊的形成[5]。此外，患者體內(nèi)免疫復(fù)合物沉積以及促炎因子包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6)等水平升高，可以激活內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)組織因子表達(dá)增加，從而引起凝血及纖溶系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致RA 體內(nèi)存在與血管炎有關(guān)的微血栓形成，從而引起DD水平升高[6]。而研究中發(fā)現(xiàn)RA患者DD水平與傳統(tǒng)的疾病活動(dòng)期指標(biāo)ESR、CRP均存在顯著正相關(guān)性，初步推測(cè)DD可能成為新的RA活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)。

此外本研究初步發(fā)現(xiàn)，DD水平增高可多見(jiàn)于以濕、熱、瘀等實(shí)邪為主要病機(jī)特點(diǎn)的RA患者，而以腎虛、虛寒、陰虛等正虛為主要表現(xiàn)的RA患者中，DD升高則不明顯。體現(xiàn)了中醫(yī)癥候具有疾病本身所決定的的特異性、階段性、動(dòng)態(tài)演變等特征，可反映疾病過(guò)程中正邪盛衰的動(dòng)態(tài)變化。現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為，RA發(fā)病當(dāng)以正虛為本，主要為氣血、經(jīng)絡(luò)虧虛，肝腎不足，而疾病活動(dòng)期多為濕、熱、瘀等有形之實(shí)邪痹阻經(jīng)絡(luò)關(guān)節(jié)，故起病時(shí)多見(jiàn)濕熱痹阻、瘀血痹阻、濕熱夾瘀等證型，此時(shí)體內(nèi)炎癥反應(yīng)明顯，CRP等多種急性時(shí)相蛋白、炎癥因子及免疫復(fù)合物沉積于血管及關(guān)節(jié)腔內(nèi)，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)產(chǎn)生大量的纖維蛋白，繼而引發(fā)繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致DD升高。而活動(dòng)期過(guò)后，體內(nèi)炎癥緩解，DD及其他炎癥指標(biāo)逐漸下降，則多見(jiàn)于以腎氣虛寒、肝腎陰虛等正虛表現(xiàn)為主的RA患者。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)，瘀血痹阻型患者的DD水平較濕熱痹阻、寒濕痹阻等證型相比無(wú)顯著性差異，則從某種程度上反映了中醫(yī)學(xué)中的“瘀”邪與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的凝血系統(tǒng)激活并無(wú)直接的關(guān)聯(lián)。

綜上，RA患者體內(nèi)DD高于正常水平，且以“濕”、“熱”、“瘀”邪為主的實(shí)證患者DD水平明顯高于虛證患者。此外，RA患者DD水平與傳統(tǒng)的疾病活動(dòng)期炎癥指標(biāo)ESR、CRP均存在顯著正相關(guān)性，初步推測(cè)DD可能成為新的RA活動(dòng)期檢測(cè)指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)

[1]So AK, Varisaco PA, Kemkes-Matthes B, et al. Rthritis is linked to localand Systemic activation of coagulation and fibrinolysis pathways[J]. J ThrombHaemost, 2003, 1( 12):2510-2515.

[2]鄭筱萸. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M]. 北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社, 2002.

[3]Zacharski LR, Brown FE, Memoli VA, et al. Pathway of coagulation activationIn situ in rheumatoid synorial tissue[J]. ClinImmunopathol, 1992, 63(2): 155-162.

[4]Bloom BJ, Alario AJ, Miller LC. Peristent elevation of fibrin D-dimerpredicts longterm outcome in systemic juvenile idiopathic arthritis[J]. J Rheumatol, 2009, 36(2): 422-426.

[5]楊春花, 黃烽. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑液和血漿中尿激酶型纖溶酶原激活物及其受體測(cè)定的臨床意義[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2001, 5(3): 148-151.

[6]張卉, 賀蓉, 賀石林. 炎癥與血栓形成[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2004, 84( 9): 784-786.

(本文編輯：黃凡)