知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發育41例

楊文慶，李淑閩，吳小華，黃嫻，毛文珍

（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建福州350003）

知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發育41例

楊文慶，李淑閩，吳小華，黃嫻，毛文珍

（福建中醫藥大學附屬第二人民醫院，福建福州350003）

目的觀察知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發育的臨床療效。方法對2009年1月—2013年12月在我院兒科生長發育專科就診的41例單純性乳房早發育患兒采用知柏地黃丸合大補陰丸進行治療，并與同期不愿接受治療的49例對照組進行比較，觀察乳房發育變化情況。結果治療3個月和6個月后治療組有效率為87.8%和95.1%，對照組為26.5%和57.1%，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發育療效確切。

女童乳房早發育；陰虛火旺癥；知柏地黃丸；大補陰丸

性早熟是兒科最常見的內分泌疾病之一，近年來發病率呈現上升趨勢。兒童性早熟是指女童8歲、男童9歲前呈現性發育征象，即出現第二性征，可分為真性、假性和部分性性早熟，而單純性乳房早發育為部分性性早熟中最多見的類型。部分單純性乳房發育病例最終會轉化為真性性早熟［1，2］，從而影響其最終身高。中醫藥治療這類疾病有整體優勢，療效肯定，價格低廉，且無明顯毒副作用，已在臨床廣泛使用。筆者近年來應用知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房早發育41例，取得滿意效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 西醫診斷標準參照中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組2007年頒布的《中樞性（真性）性早熟診治指南》［3］：發病年齡＜8歲、孤立性單側或雙側乳房發育、不伴乳頭和乳暈發育、也無乳暈色素增深、無青春期身高突增、體質量及身高在正常同齡兒范圍內、發育期不進展，同時符合以下標準：①促性腺激素釋放激素（GnRH）激發試驗促性腺激素峰值不符合中樞性（真性）性早熟的診斷標準；②雌激素（E2）、促黃體生成素（LH）的基礎值處于青春前期水平，骨齡、性腺B超（卵巢、子宮及腎上腺）及頭顱MRI結果正常；③排除其它乳房發育的病因：外周性性早熟、外源性雌激素攝入、乳腺局部增生性疾病等。乳房發育分期按Tanner標準。GnRH激發試驗采用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司）2.5μg／kg（最大劑量100μg）靜脈注射，于注射后30min和60min用化學發光法測定血清LH和FSH水平。骨齡評估依據《中國人手腕骨發育標準CHN法》［4］進行骨齡測評。

1.2 中醫辨證標準參照《中醫兒科學》［5］制定陰虛火旺證標準，主癥：乳核早出現，五心煩熱，潮熱盜汗；次癥：顴紅，大便干結，煩躁易怒；舌脈：舌紅無苔或少苔，脈細數。

1.3 納入標準符合西醫診斷標準及中醫陰虛火旺證辨證標準；患兒為女童；未接受過相關治療。

1.4 剔除標準治療后未按規定服藥、中途換藥或加藥者；病例入組后脫落失訪者。

1.5 一般資料選擇我院2009年1月-2013年12月在兒科生長發育專科就診的單純性乳房早發育患兒90例，以接受知柏地黃丸合大補陰丸治療的41例為治療組，同期不愿接受治療的49例為對照組。2組所有患兒均符合單純性乳房早發育診斷標準及中醫陰虛火旺證辨證標準。2組初診時的一般資料比較見表1，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。所有病例均未見陰毛發育。

表1 2組一般資料比較（x±s）

1.6 治療方法治療組口服知柏地黃丸（濃縮丸，蘭州佛慈制藥股份有限公司），8粒／次，每日2次；大補陰丸（上海雷允上封浜制藥有限公司），每次6 g，每日2次。療程6個月。對照組未予任何治療。

1.7 觀察指標2組患兒分別于3個月、6個月后進行門診隨訪，觀察第二性征變化及乳核消退情況，復查治療6個月后的骨齡。對部分乳核繼續增大的患兒再次行GnRH激發試驗，以鑒別是否轉化為真性性早熟。

1.8 統計學處理數據采用SPSS 18.0軟件進行統計學處理。計量資料屬正態分布以x±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 療效評定標準本病國內尚無統一的臨床療效評定標準，主要觀察乳核變化以判定療效［6］，顯效：乳核消失；有效：乳核腫塊縮小；無效：乳核無縮小，甚至增大。

2.2 2組療效比較2組療效比較見表2，治療3個月及6個月后2組療效比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療6個月后，無效病例中對照組有8例確診為中樞性性早熟，治療組有1例確診為中樞性性早熟。就轉化為中樞性性早熟例數而言，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組療效比較

2.3 2組骨齡監測治療6個月后復查骨齡。治療組骨齡為（6.77±1.90）歲，對照組骨齡為（7.83± 2.82），2組骨齡變化比較有統計學意義（P＜0.05）。2組中9例轉化為中樞性性早熟的骨齡進展快，6個月復查時骨齡增加（1.02±0.12）歲。

2.4 2組不良反應情況觀察過程中治療組有3例出現陰毛發育，對照組有1例出現陰毛發育，均屬Tanner分期II期，2組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

單純性乳房早發育是兒童性早熟的一種特殊類型，其發病機理被認為與下丘腦分泌GnRH脈沖少、FSH對其反應顯著以及乳腺組織對雌二醇敏感性增加有關［2］。單純性乳房早發育并非都是自限性的，國外的研究發現PT患兒轉化為CCPP的轉化率為14.0%～18.4%［7］。國內學者朱順葉等［1］縱向分析151例單純性乳房早發育的轉歸，發現其中31例轉化為完全性中樞性性早熟，其轉化率高達20.5%，所以提前干預是必要的。本研究中沒有干預的對照組經過半年的隨訪，有16.3%的患兒轉化為中樞性性早熟，與國外報道一致，稍低于國內報道，可能是由于隨訪時間不夠。干預組的轉化率低于對照組，但2組差異無統計學意義，考慮與樣本數少及觀察時間短有關。

由于治療性早熟的促性腺激素釋放激素類似物價格昂貴，加上家長對此類藥物毒副作用的顧慮，目前單純性乳房早發育主要應用中藥治療。中醫認為，兒童性早熟的主要病機為腎陰虛而相火旺［5］，根據性早熟女童病機，應采用“滋腎陰、瀉相火”的方法。知柏地黃丸及大補陰丸是古代滋陰降火名方，其中知母、黃柏、牡丹皮平相火而保真陰；熟地黃滋陰，龜板潛陽，山藥收攝脾經，茯苓淡滲脾濕，澤瀉宣泄腎濁。研究［8］表明此類中藥可使下丘腦的促性腺激素釋放激素、垂體的卵泡刺激素、黃體生成素的基因表達水平顯著下調，合成及分泌相關激素明顯減少；同時能明顯抑制下丘腦-垂體-生長軸及成骨細胞的功能活動，延緩骨骼的成熟，防止骨骺過早融合并改善最終身高。本研究顯示：知柏地黃丸合大補陰丸能使發育的乳房縮小乃至消退。此外，本研究組采用國家體委頌布的行業標準CHN骨齡評估法，可以比較客觀地精確評估骨齡，能敏感反映研究對象半年時間骨齡的變化。本研究結果顯示治療組的骨齡進展慢于對照組，從而可能有利于改善最終身高。研究中同時發現：2組均有個別患兒出現陰毛發育，但差異無統計學意義，可能與這些患兒腎上腺功能啟動有關。治療組出現陰毛發育的比例高于對照組，需引起臨床重視，這是否與中藥的使用有關，需更多的臨床觀察來證實。

本研究顯示：知柏地黃丸合大補陰丸治療女童單純性乳房發育，療效確切，且無明顯不良反應，且不用煎煮，服用方便，易為家長及小兒接受，依從性高，值得臨床推廣應用。當然，本研究為回顧性對照研究，病例的選擇難免存在一定的偏倚，故更確切的結論需進一步開展大樣本的隨機對照研究來證實。

［1］朱順葉，杜敏聯，林愛華.單純性乳房早發育向完全性中樞性性早熟轉化的相關因素分析［J］.中國實用兒科雜志，2008，23（3）：174-176.

［2］顏純，王慕逖.小兒內分泌學［M］.2版.北京：人民衛生出版社，2006：307.

［3］中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性（真性）性早熟診治指南［S］.中華兒科雜志.2007，45（6）：426-427.

［4］中華人民共和國體育運動委員會.中國人手腕骨發育標準CHN法［M］.北京：人民體育出版社，1992：1-23.

［5］汪受傳.中醫兒科學［M］.北京：中國中醫藥出版社，2002：181.

［6］俞建.中醫藥治療女童性早熟68例隨機雙盲對照試驗［J］.中醫雜志，2005，46（7）：516-519.

［7］Pasquino AM，Pucarelli I，Passeri F，et al.Progression of premature thelarche to central precocious puberty［J］.J Pediatr，1995，126（1）：11-14.

［8］蔡德培，陳伯英，張煒，等.中藥調整性早熟兒童青春發育進程的機制研究［J］.中西醫結合學報，2006，4（2）：166-174.

R586.23

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1000-338X（2015）04-0018-02