普拉克索對早期帕金森病患者疲勞的影響

普拉克索對早期帕金森病患者疲勞的影響

何小明吳靖常麗英

(襄陽市中心醫院湖北文理學院附屬醫院神經內科，湖北襄陽441021)

關鍵詞〔〕帕金森病；普拉克索；疲勞；生活質量

中圖分類號〔〕R742.5〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：湖北省科技廳自然科學

第一作者：何小明(1974-)，男，主任醫師，博士，教授，主要從事認知和運動功能障礙研究。

疲勞是帕金森病(PD)患者最常見非運動癥狀之一，對比同齡的正常人，37%～56%的PD患者可能存在疲勞〔1〕。有學者報道培高利特等多巴胺受體激動劑可以顯著改善患者的疲勞評分〔2〕。普拉克索和培高利特均為多巴胺受體激動劑，本研究探討普拉克索對早期PD患者疲勞度及生活質量的影響。

1對象和方法

1.1研究對象2009年1月至2011年12月我院門診或住院治療的早期PD患者164例。納入標準：PD的診斷標準采用英國腦庫PD臨床診斷標準。PD患者有運動遲緩和下列三個癥狀之一：靜止性震顫、肌強直和(或)姿勢性平衡障礙；Hoehn-Yahr(H-Y)分級為1～2級。排除標準：藥物引起的PD綜合征、血管性PD綜合征和PD疊加綜合征等。患有復雜疾病如心力衰竭，肺病，慢性腎衰竭、腫瘤，關節炎，貧血和其他神經和精神系統疾病包括癡呆被排除。因不能耐受、失訪、經濟原因等退出治療者22例，共142例參與分析，其中男78例，女64例，平均年齡64.7歲，病程2.3年。均知情同意，且該研究獲得我院倫理委員會認可。

1.2治療方法均采用鹽酸普拉克索片(德國勃林格殷格翰藥業有限公司生產，0.25 mg/片)單藥治療，起始劑量為0.125 mg，3次/d，每周增加0.125 mg/次的劑量逐漸加量至最大有效劑量。普拉克索日平均用量為2.25(0.75～4.5)mg。

1.3評價指標所有患者均采集病史、藥物史，H-Y分級和統一PD評定量表(UPDRS)運動評分。漢密爾頓抑郁量表(HAMD，24項)評價患者抑郁情況。PD睡眠量表(PDSS)評價患者睡眠障礙情況。16條PD疲勞量表(PFS-16)被用于評估疲勞。PFS包含16個條目，對每一個問題，回答有絕對不同意，不同意，介于同意和不同意之間，同意，非常同意5項，并分別評定為1～5分。疲勞評分定義為所有項目累積的平均分數(1.0～5.0)。以3.3作為分界值確認疲勞存在的診斷標準。39項PD問卷(PDQ-39)被用于評估日間生活功能障礙和生活質量。分別于治療前和治療后評估其UPDRS運動評分、HAMD、PDSS、PFS-16、PDQ-39的得分情況。

1.4統計學方法采用SPSS12.0統計軟件進行t檢驗。

2結果

2.1治療前后UPDRS運動評分、PDSS、HAMD、PFS-16、PDQ-39評分比較治療前后PD患者UPDRS運動評分、PDSS、HAMD評分差異無統計學意義(P>0.05)，而PFS-16、PDQ-39評分差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

參數治療前治療后t值P值UPDRS運動評分19.39±2.0719.30±1.801.830.070PDSS120.90±6.29121.19±6.081.330.186HAMD9.30±1.429.14±1.571.710.090PFS-163.89±0.453.18±0.387.97<0.001PDQ-3936.67±6.0331.74±4.3610.78<0.001

2.2不良反應均未發生嚴重不良反應。部分病人出現輕度頭暈、惡心、嗜睡等，未影響治療。未發現與普拉克索相關的肝功能損害和心電圖異常。

3討論

疲勞和抑郁、焦慮及睡眠障礙是PD患者常見的癥狀。臨床醫師在對非運動癥狀如抑郁等癥狀中疲勞的存在相對不敏感。盡管疲勞作為抑郁的一個癥狀，但實質上疲勞被定義為難于解釋的和使人感到虛弱的疲勞，不處于抑郁狀態。過度疲勞與PD有關〔3〕。PD疲勞的發病機制尚不清楚。本研究表明普拉克索在治療PD早期非運動癥狀方面可能起作用。

普拉克索具有獨特的藥理學作用，是一種完全的多巴胺受體激動劑，對多巴胺D2受體家族具有受體選擇性，對D2受體家族中的D3受體亞型具有高親和性〔4〕。目前的研究提示不同的腦部區域其多巴胺受體的類型存在區別。運動區域(尾狀核、殼核)主要是D2受體亞型占優勢；而與行為相關的結構邊緣葉(伏隔核)則是D3受體亞型結合區〔5〕。邊緣葉多巴胺系統與情緒和行為有關，因此推測D3多巴胺受體激動劑可能改善疲勞癥狀。盡管D3多巴胺受體和疲勞關系尚不明了，PD患者疲勞可能通過D3多巴胺受體激動劑被影響。Abe等〔2〕研究也證實這一點，其報告稱培高利特顯著改善25個H-Y分期為(3.1 ± 0.4)的患者的疲勞評分，而溴隱亭則無效。可能的解釋是溴隱亭僅選擇性影響D2多巴胺受體，而培高利特影響D2和D3多巴胺受體，培高利特激動D3多巴胺受體較溴隱亭增加2.5～30倍。與溴隱亭相比，培高利特改善疲勞評分可能是由于D3受體的效應。普拉克索激動D3多巴胺受體的能力和培高利特相似，因此，推測其改善疲勞的作用機制是一致的。其次，雖然本研究并未表明普拉克索改善患者的抑郁癥狀，但有隨機、雙盲、安慰劑對照的實驗提示普拉克索改善PD患者的抑郁癥狀〔6〕。在PD患者早期階段疲勞受抑郁狀態的影響，表明普拉克索可能通過改善患者的其他非運動癥狀減輕疲勞。

關于普拉克索和疲勞關系的報道并不完全一致。Hauser等〔7〕報道普拉克索片或緩釋劑型，疲勞發生率為6.6%和6.8%，而安慰劑組為2.0%。Kieburtz等〔8〕報道使用普拉克索治療的PD患者疲勞發生率為7.3%，安慰劑組3.9%。報道不一致的原因主要考慮：①藥物自身可能誘導疲勞，使用抗PD藥物如左旋多巴、多巴胺受體激動劑等，可能在早期治療的過程中產生藥物誘導的疲勞。而在本研究中，疲勞作為PD非運動癥狀的一種，而非藥物誘導的疲勞。②可能和藥物的使用劑量有關。Morita等〔9〕研究中普拉克索的每日平均劑量為2.1 mg，Shannon等〔10〕研究中普拉克索的每日平均劑量為3.8 mg。③臨床患者的選擇和入組數量，觀察時間等可能對試驗結果產生一定的影響。

本研究發現UPDRS運動評分、病程、性別等和疲勞無顯著關系，與Morita等〔9〕結果一致，說明客觀檢查與主觀感覺不一致，普拉克索并非通過改善PD患者的運動功能起到緩解疲勞的作用，需進一步采用隨機雙盲對照研究。

4參考文獻

1Beiske AG，Svensson E.Fatigue in Parkinson's disease：a short update 〔J〕.Acta Neurol Scand Suppl，2010；122(s190)：78-81.

2Abe K，Takanashi M，Yanagihara T，etal.Pergolide mesilate may improve fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Behav Neurol，2001；13(3-4)：117-21.

3Friedman JH，Abrantes A，Sweet LH.Fatigue in Parkinson's disease 〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2011；12(13)：1999-2007.

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7Hauser RA，Schapira AHV，Rascol O，etal.Randomized，doubleblind，multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease 〔J〕.Mov Disord，2010；25(15)：2542-9.

8Kieburtz K.Parkinson Study Group PramiBID Investigators.Twice-daily，low-dose pramipexole in early Parkinson's disease：a randomized，placebo-controlled trial 〔J〕.Mov Disord，2011；26(1)：37-44.

9Morita A，Okuma Y，Kamei S，etal.Pramipexole reduces the prevalence of fatigue in patients with Parkinson's disease 〔J〕.Intern Med，2011；50(19)：2163-8.

10Shannon KM，Bennett JP Jr，Friedman JH.Efficacy of pramipexole，a novel dopamine agonist，as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease.The pramipexole study group 〔J〕.Neurology，1997；49(3)：724-8.

〔2013-11-13修回〕

(編輯張慧)