淺析苯磺酸左氨氯地平片的制備工藝和質量標準

袁 靜

（江蘇省南通衛生高等職業技術學校 江蘇 南通 226000）

苯磺酸左氨氯地平（Levoamlodipine Besylate）是二氫吡啶類鈣拮抗劑。此藥可用于治療高血壓、心絞痛，具有安全性好、不良反應的發生率低且程度較輕等特點，是臨床上治療高血壓的首選藥物之一。為了降低此藥的成本，減輕患者的經濟負擔，更好的服務于高血壓患者，我們對苯磺酸左氨氯地平片的制備工藝和質量標準進行研究，并進行了篩選和優化。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

本次研究使用的儀器有：①梅特勒-托利多儀器有限公司生產的AB265-S型電子精密天平。②臺灣KSON公司生產的THS-DOC-100型恒溫恒濕實驗機。③美國安捷倫公司生產的Agilent 1100高效液相色譜儀。④梅特勒-托利多儀器有限公司生產的HG-63型水分測定儀。⑤上海天凡藥機制造廠生產的旋轉式壓片機。⑥天津大學無線電廠生產的ZRS-8G型智能溶出試驗儀。⑦日本島津公司生產的Shimadzu U2550型紫外-可見分光光度計。⑧德國西門子公司生產的MP1型流化床。

1.2 試藥

本次研究選用的藥品有：苯磺酸左氨氯地平（由上海海尼藥業有限公司新品部合成，批號：07041601），淀粉（由海鹽六和淀粉化工有限公司生產，批號：20070511），乳糖（由上海運宏化工制劑輔料技術有限公司生產，批號：20071207），微晶纖維素（由山東聊城阿華制藥有限公司生產，批號：20070814），磷酸氫鈣（由湖州展望藥業有限公司生產，批號：20070921），羧甲基淀粉鈉（由湖州展望藥業有限公司生產，批號：20071106），硬脂酸鎂（由湖州展望藥業有限公司生產，批號：20070429）。

2 方法與結果

2.1 輔料相容性研究

2.1.1 研究方法 將用量較大的輔料（如稀釋劑等）與主藥以5:1的比例混合，將用量較小的輔料（如潤滑劑，崩解劑等）與主藥以20：1的比例混合，按照藥物影響因素實驗方法進行實驗。將配制樣品分別置于60℃的恒溫箱中，于當天、第5天、第10天考察其有關物質的變化[1]。

2.1.2 實驗結果 結果表明，乳糖和苯磺酸左氨氯地平混合后，在當天無明顯變化，在60℃的恒溫箱中放置第5天、第10天時，在6.4 min峰，11.5 min峰時出現雜質峰，且隨著時間延長，其4.0 min峰的峰面積增大。可見乳糖和苯磺酸左氨氯地平不能配伍使用。淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂與苯磺酸左氨氯地平混合后，在第0天、第5天、第10天時主藥峰面積均無明顯變化，且無其他未知峰出現。因此，苯磺酸左氨氯地平片可選用淀粉、微晶纖維素和磷酸氫鈣作為填充劑，選用羧甲淀粉鈉作為崩解劑，選用硬脂酸鎂作為潤滑劑。詳情見表1。

2.2 制備工藝的研究

2.2.1 制備方法 精密稱取3.47g苯磺酸左氨氯地平（相當于左氨氯地平2.5g），與崩解劑羧甲基淀粉鈉混合后過100目篩、備用。加入微晶纖維素、磷酸氫鈣混合后再過100目篩。然后加入適量的濃度為2%的淀粉漿制成軟材，過30目篩制粒。在60℃的環境下進行干燥，直至藥粒的水分含量為2%～4%。再加入硬脂酸鎂，混合均勻、壓制成片（制成1000片）。

2.2.2 溶出度測定 取苯磺酸左氨氯地平片，根據溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第三法），以200 ml濃度為0.1mol/l的鹽酸溶液為溶劑，進行離心處理時的轉速為每分鐘50轉，依法操作，30分鐘后，取適量溶液，濾過，取續濾液作為供試品溶液。另取17 mg苯磺酸左氨氯地平作為對照品，將其置于100 ml的容量瓶中，加入2 ml的甲醇進行溶解后，加入濃度為0.1 mol/l的鹽酸進行稀釋、搖勻。精密量取5 ml的此溶液，將其置于50 ml的容量瓶中，加入濃度為0.1 mol/l的鹽酸溶液進行稀釋、搖勻，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，根據紫外——可見分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄ⅣA），在238 nm的波長處分別測定其吸光度。計算出每片苯磺酸左氨氯地平的溶出量。

2.2.3 處方篩選 經研究發現，影響苯磺酸左氨氯地平片質量的因素為微晶纖維素（A）、磷酸氫鈣(B)、羧甲基淀粉鈉(C)和硬脂酸鎂(D)的用量。選用L 9(34)正交表進行正交試驗，其中每種因素各取3個水平，以溶出度為評定標準，正交設計因素水平見表1，試驗結果見表2。

表1 正交設計因素水平

表2 正交試驗結果

在本次試驗中以溶出度大為宜。由表2可知，對片劑的溶出度影響最大的是因素A（A2＞A3＞A1），其次是因素B(B3＞B2＞B1)和 C(C1＞C2＞C3)，對片劑的溶出度影響最小的是D(D2＞D1＞D3)。因此，最佳制備工藝應為A2B3C1D2。參考表1，即微晶纖維素50克，磷酸氫鈣40克，羧甲基淀粉鈉2克，硬脂酸鎂1克。

2.3 對工藝放大及工藝重現性的研究

根據正交試驗的結果，按照同等比例放大處方量至10000片，采用流化床工藝試制三批（批號：08050901，08050902，08050903）苯磺酸左氨氯地平片，以驗證正交試驗結果。

2.3.1 工藝流程 ①將苯磺酸左氨氯地平片粉碎后過100目篩備用。②采用沖漿法配制濃度為2%的淀粉漿備用。③根據正交試驗結果得出的處方量稱取適量的苯磺酸左氨氯地平、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉，將它們一起加入流化床中混合10分鐘，保證混合均勻。④向混合粉中噴入適量的濃度為2%的淀粉漿，用流化床制成濕顆粒。控制物料的溫度為20℃～35℃、進風的溫度為40℃～70℃、出風的溫度為20℃～35℃、進風量為800～1200m3/小時，噴霧壓力為1.5～4bar（1bar=0.1MPa）、流速為50～80轉/分鐘。⑤將濕顆粒用流化床進行干燥，控制物料的溫度為20℃～60℃、進風的溫度為40℃～80℃、出風的溫度為20℃～60℃、進風量為800～1200m3/小時、烘干至水分為2.0%～4.0%。⑥將烘好的顆粒用干式整粒機進行整粒，過24目篩網。⑦將整粒后的顆粒加入處方量的硬脂酯鎂，混合均勻，測定其中間顆粒的含量。⑧按照中間顆粒的含量計算理論片重，采用直徑為7 mm的淺弧沖模壓片，控制片重差異在±7.5%之間。⑨按質量標準進行檢驗。⑩將檢驗合格的苯磺酸左氨氯地平片用鋁塑泡罩進行包裝。

2.3.2 工藝重現性結果 按照試驗項“2.3.1”中的方法測定三批樣品苯磺酸左氨氯地平片的溶出度，與正交試驗編號6（批號：08041201）的溶出度進行比較。結果顯示，苯磺酸左氨氯地平片的處方采用流化床工藝重現性良好。三批樣品的試驗結果與小試結果相似。詳情見表3。

表3 工藝重現性三批樣品溶出度的比較

3 討論

3.1 開發新處方首先要進行輔料相容性的篩選[2]，再進行模型處方的設計[3]和穩定性測試（制成相應劑型），最后確定最佳處方。若不篩選輔料而僅對輔料進行穩定性的研究，則耗時長、費用高，進行輔料篩選可節省時間、人力和資金[4]。在苯磺酸左氨氯地平輔料相容性的研究中發現，乳糖與苯磺酸左氨氯地平具有配伍禁忌。其原因是乳糖中含有不定量的5-羥甲基糠醛等雜質，這些雜質能與胺類藥物如異煙肼、苯丙胺等生成棕黃色的加成物。處方中若同時含有酒石酸鹽或醋酸鹽，或在堿性潤滑劑的影響下，能加速變色反應。苯磺酸左氨氯地平為胺類藥物，有可能與乳糖中的5-羥甲基糠醛等雜質發生加成反應，因而導致苯磺酸左氨氯地平與乳糖具有配伍禁忌。而另外幾種輔料（淀粉、微晶纖維素、磷酸氫鈣、羧甲淀粉鈉和硬脂酸鎂）則無明顯干擾。

3.2 進行正交試驗設計表明，微晶纖維素對片劑溶出度的影響最大，但并不是用量越多越好。研究中嘗試使用60克或70克的微晶纖維素（以制成1000片計量），但片劑的溶出度并無明顯提高。崩解劑羧甲淀粉鈉對片劑的溶出度也有較大的影響。研究結果顯示，本試驗崩解劑的最佳用量為2克。試驗過程中我們嘗試采用內加、外加的方法，按1:1或2：1的內外加比例來制粒、壓片，結果片劑的溶出度無明顯改變。考慮到內加工藝簡單便捷，因此本次研究全部采用內加工的方法進行制備。一般情況下，淀粉漿的濃度越高，則粘度越大，越有利于壓片。但如果淀粉漿濃度過高，造成粘度過大，則不利于噴漿。因此，選用濃度為2%的淀粉漿作粘合劑粘度適中，既保證了硬度要求又適合于工業化生產。

3.3 工藝放大是進行工藝研究的重要內容，是實驗室制備技術向工業化生產轉移的必要階段，是藥品工業化生產的重要基礎，同時也是制備工藝進一步完善和優化的過程。在進行工藝放大的中試階段，采用的是流化床一步制粒，不同于小試時的濕法制粒。由于中試所采用的原輔料大都預先經過粉碎處理，且流化床制粒比較均勻，因此沒有另外將原輔料過篩。由連續三批樣品的溶出度測定結果可知，本處方工藝的重現性良好，保證了制劑質量的一致性。

綜上所述，苯磺酸左氨氯地平片的處方設計合理，測定方法操作簡便，制備工藝簡單、穩定，可用于大規模生產。

[1] 化學藥物研究技術指導原則（藥學部分05年版）.

[2] TAMBWEKAR KR，KAKARIYA RB，GARG S.A validated highpe rformance liquid chromatographic method for analysis of nicotine in pure form and from formulations[J].J Pharm Biomed Anal,2003,32(3)：441-450.

[3] SIMS JL，CARREIRA JA，CARRIER DJ，et a1.A new approa ch to accelerated Drug-excipient compatibility testing[J] Pharm Dev Technol,2003,8(2)：119-126.

[4] 王弘，王東曉，王波.固體穩定性和輔料相容性的研究進展[J].中國新藥雜志，2006，15（16）：1337-1341.