促腎上腺皮質(zhì)激素，皮質(zhì)醇節(jié)律變化與原發(fā)性高血壓的關(guān)系探討*

江 梅，狄長(zhǎng)春，郭 磊，申黎陽(yáng)，段紅興

(焦作市第二人民醫(yī)院，河南理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南焦作 454001)

原發(fā)性高血壓(EH)是最常見的高血壓類型，會(huì)導(dǎo)致一系列心腦血管事件，嚴(yán)重危害人類健康[1]。在美國(guó)，高血壓占所有死亡原因的10%。流行病學(xué)資料顯示，49.45%的原發(fā)性高血壓患者存在心理障礙，其中焦慮患者占45.09%[2]。皮質(zhì)醇(cortisol，Cor)和血漿促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)是下丘腦-垂體-腎上腺軸的重要激素，二者的分泌是脈沖式的和應(yīng)變的，其釋放的頻率和幅度與晝夜交替節(jié)律性相關(guān)[3，4]，節(jié)律的改變表明體內(nèi)發(fā)生了變化，有助于相關(guān)疾病的診斷與預(yù)后。胡榮權(quán)等[5]研究過(guò)老年高血壓并發(fā)心衰患者較單純高血壓患者表現(xiàn)出異常的血清Cor，血漿ACTH水平升高的情況，國(guó)內(nèi)尚沒(méi)有同時(shí)研究這兩者在不同組別原發(fā)性高血壓患者中的變化節(jié)律。本文通過(guò)對(duì)不同組別原發(fā)性高血壓患者血漿ACTH及血清Cor分泌的動(dòng)態(tài)觀察，初步探討原發(fā)性高血壓與這兩者的關(guān)系，為高血壓的防治提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 所有原發(fā)性高血壓患者均選自在我院住院及門診的患者，均無(wú)腎臟疾病和糖尿病史。共90例，均符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]其中單純高血壓組42例，其中男性25例，女性17例，平均年齡61.4±9.5歲；原發(fā)性高血壓伴冠心病患者的診斷符合1997年10月世界衛(wèi)生組織及國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)制定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)(17例)，其中男性10例，女性7例，平均年齡63.9±12.1歲；原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中患者病程均超過(guò)6個(gè)月，經(jīng)頭顱CT和(或)MRI證實(shí)，符合全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)(31例)，其中男性20例，女性11例，平均年齡64.5±10.2歲。隨機(jī)選取同期在醫(yī)院就診的60例健康體檢者作為對(duì)照組，男性32例，女性28例，平均年齡56.5±10.8歲。既往無(wú)腎臟疾病、糖尿病和高血壓病史。所有入選對(duì)象入組前三個(gè)月未服用任何精神藥品或已過(guò)藥物的5個(gè)半衰期，排除高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥及其它嚴(yán)重軀體疾病及繼發(fā)性高血壓，也排除神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神疾病。對(duì)照組與單純?cè)l(fā)性高血壓組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血脂(膽固醇、三酰甘油、HDL-C，LDL-C)、肌酐水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 試劑和儀器 血清皮質(zhì)醇、血漿ACTH檢測(cè)試劑盒采用北京北方生物技術(shù)研究所有限公司的放射免疫專用試劑盒。皮質(zhì)醇批準(zhǔn)文號(hào)20141220，促腎上腺皮質(zhì)激素批準(zhǔn)文號(hào)20151027，儀器使用中國(guó)原子能科學(xué)研究所GC-2010γ放射免疫計(jì)數(shù)儀，每次檢測(cè)均做標(biāo)準(zhǔn)曲線和高、中、低不同濃度的質(zhì)控物。

1.3 方法 所有研究對(duì)象均在8∶00，16∶00，24∶00靜脈采血4～5 ml，2～3 ml皮質(zhì)醇使用促凝管，2 ml血漿促腎上腺皮質(zhì)激素用含EDTA試管。低溫分離血清和血漿并-20℃保存待檢，每份標(biāo)本凍前檢測(cè)皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素活性，試驗(yàn)前解凍標(biāo)本，做室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果均在正常范圍，嚴(yán)格按試劑說(shuō)明書要求操作。血清皮質(zhì)醇的正常參考值：8∶00(66.0～286.0 ng/ml)，16∶00(22.0～154.0 ng/ml)，24∶00(20.0～50.0 ng/ml)。血漿ACTH的正常參考值：8∶00(7.9～32.1 pg/ml)，16∶00(5.0～30.5 pg/ml)，24∶00(0～10.0 pg/ml)。

2 結(jié)果

2.1 各組不同時(shí)間點(diǎn)血清Cor水平變化 見表1。

表1 各組高血壓患者與健康對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)的血清Cor結(jié)果

注：A組：健康對(duì)照組；B組：?jiǎn)渭冊(cè)l(fā)性高血壓組；C組：原發(fā)性高血壓伴冠心病組；D組：原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中。

單純?cè)l(fā)性高血壓組、原發(fā)性高血壓伴冠心病組和原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中組，患者血清8∶00，16∶00，24∶00的血漿皮質(zhì)醇水平均高于健康對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P<0.01)，三組患者8∶00血漿皮質(zhì)醇水平高于16∶00與24∶00，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義(P<0.05)，健康對(duì)照組8∶00，16∶00，24∶00的血漿皮質(zhì)醇水平兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 各組高血壓患者與健康對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)的血清Cor關(guān)系比較

注：A組：健康對(duì)照組；B組：?jiǎn)渭冊(cè)l(fā)性高血壓組；C組：原發(fā)性高血壓伴冠心病組；D組：原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中；t5，P5為A∶B；t4，P4為A∶C；t3，P3為A∶D；t6，P6為B∶C；t2，P2為B∶D；t1，P1為C∶D；方差不齊，為t值。

2.2 各組不同時(shí)間點(diǎn)血漿ACTH水平比較 見表3。原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中組患者8∶00，16∶00，24∶00的血漿ACTH水平均低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，單純?cè)l(fā)性高血壓組與原發(fā)性高血壓伴冠心病組血漿8∶00 ACTH水平也均低于健康對(duì)照組，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，同時(shí)這兩組16∶00的ACTH水平均高于健康對(duì)照組，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，24∶00的ACTH水平均低于健康對(duì)照組，D組與A組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.56，P<0.01)。其余B，C組與A組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.021～1.766，P值均>0.05)。

表3 各組高血壓患者與健康對(duì)照組不同時(shí)間點(diǎn)的血漿ACTH結(jié)果

注：A組：健康對(duì)照組；B組：?jiǎn)渭冊(cè)l(fā)性高血壓組；C組：原發(fā)性高血壓伴冠心病組；D組：原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中。

3 討論

皮質(zhì)醇是一種天然的糖皮質(zhì)激素，具有調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的生物合成和代謝作用，大量的研究表明皮質(zhì)醇的分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA軸)調(diào)節(jié)。有研究顯示老年高血壓患者的HPA軸功能亢進(jìn)，唾液皮質(zhì)醇升高且有地塞米松抑制脫抑制現(xiàn)象[6]。由于原發(fā)性高血壓的預(yù)后不僅與血壓升高的水平有關(guān)，而且也與其它心血管危險(xiǎn)因素存在有關(guān)。如何評(píng)價(jià)其危險(xiǎn)因素是進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)高血壓的基礎(chǔ)。同時(shí)，血壓與皮質(zhì)醇水平正相關(guān)，血壓越高，清晨或夜間皮質(zhì)醇水平越高[7]。已有文獻(xiàn)報(bào)道皮質(zhì)醇分泌有明顯的晝夜節(jié)律，高峰期在上午7：00～9：00左右，低谷期多發(fā)生在半夜。在本研究中，單純?cè)l(fā)性高血壓組、原發(fā)性高血壓伴冠心病組和原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中不同時(shí)間段的血清皮質(zhì)醇均顯著高于健康對(duì)照組。這與國(guó)內(nèi)吳俊，王東霞等[8]研究的老年高血壓伴腦卒中，或伴冠心病，或伴糖尿病3個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清皮質(zhì)醇水平高于老年高血壓無(wú)并發(fā)癥者的研究結(jié)果相符。杜娟等[9]曾用流式細(xì)胞儀對(duì)健康男性外周血單個(gè)細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體及相關(guān)激素節(jié)律進(jìn)行研究，他們分析了ACTH和糖皮質(zhì)激素受體與糖皮質(zhì)激素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ACTH和糖皮質(zhì)激素的受體晝夜節(jié)律并不明顯，可能與我們組選擇的研究對(duì)象不同而有差別。單純?cè)l(fā)性高血壓的預(yù)后不僅與血壓升高的水平有關(guān)，而且也與其他心血管危險(xiǎn)因素存在有關(guān)。單純?cè)l(fā)性高血壓組、原發(fā)性高血壓伴冠心病組和原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中的血清皮質(zhì)醇分泌在下午16∶00與晚上24∶00出現(xiàn)紊亂，失去了正常節(jié)律，這表明檢測(cè)患者體內(nèi)的激素水平，掌握其節(jié)律的變化可以幫助臨床進(jìn)一步了解患者的病情發(fā)展，老年高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)激素水平檢查，尤其是皮質(zhì)醇的篩查。由于晚上24∶00時(shí)間段的抽血不容易，所以還應(yīng)加大樣本來(lái)觀察不同組別原發(fā)性高血壓患者血清皮質(zhì)醇的節(jié)律，下一步課題內(nèi)容應(yīng)考慮血清中的皮質(zhì)醇是否與腦脊液的節(jié)律有關(guān)聯(lián)。原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中不同時(shí)間段血清皮質(zhì)醇測(cè)定值最高，本組認(rèn)為，這可能是因?yàn)樵l(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂及腦組織損傷所產(chǎn)生的淋巴因子導(dǎo)致了血清皮質(zhì)醇水平的增高，而且機(jī)體損傷時(shí)的應(yīng)激反應(yīng)及神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)也促使皮質(zhì)醇的分泌。同時(shí)也應(yīng)后期追蹤這類患者的腦脊液皮質(zhì)醇的篩查。

促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)是腺垂體分泌的微量多肽激素，是腎上腺皮質(zhì)活性的主要調(diào)節(jié)者，其釋放的頻率和幅度具有晝夜節(jié)律性。清早，血液中促腎上腺皮質(zhì)激素水平可達(dá)到高峰，而半夜熟睡時(shí)則為低潮[10～12]。由于ACTH分泌的節(jié)律波動(dòng)使糖皮質(zhì)激素的分泌也呈現(xiàn)相應(yīng)的波動(dòng)。本研究對(duì)于三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的ACTH水平檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)，單純?cè)l(fā)性高血壓組與原發(fā)性高血壓伴冠心病組血漿8∶00和24∶00 ACTH水平也均低于健康對(duì)照組，16∶00的ACTH水平高于健康對(duì)照組，考慮可能有其他因素對(duì)其產(chǎn)生影響。周志菁等[13]研究認(rèn)為急性腦梗死患者的皮質(zhì)醇和ACTH激素水平預(yù)后差的患者出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂的現(xiàn)象比預(yù)后好的患者頻繁。國(guó)外研究ACTH在心臟及血管受損時(shí)呈現(xiàn)較佳的保護(hù)及調(diào)節(jié)作用[14]，在我們研究中發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中患者血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平明顯降低，可能是腦卒中患者長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致下丘腦-垂體腎上腺軸功能紊亂，海馬應(yīng)激關(guān)閉系統(tǒng)障礙，導(dǎo)致ACTH持續(xù)下降。這就提示臨床醫(yī)生對(duì)原發(fā)性高血壓患者并發(fā)缺血性腦卒中者不僅要重視心腦血管并發(fā)癥的情況，也要關(guān)注外周血激素的變化。當(dāng)然，由于本組來(lái)源于單個(gè)中心，國(guó)內(nèi)外目前尚缺乏大樣本的類似研究，尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

綜上所述，本研究認(rèn)為，監(jiān)測(cè)單純?cè)l(fā)性高血壓組、原發(fā)性高血壓伴冠心病組和原發(fā)性高血壓并發(fā)缺血性腦卒中患者在不同時(shí)間點(diǎn)的血漿促腎上腺皮質(zhì)和血清皮質(zhì)醇激素水平的變化，對(duì)于高血壓早期干預(yù)和治療具有重要的臨床意義。

[1] 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì)．中國(guó)高血壓防治指南2010[J]．中華心血管病，2011，39(7)：579-616．

Writing Group of 2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension.2010 Chinese guidelines for the management of hypertension[J]．Chinese Journal of Cardiology，2011，39(7)：579-616．

[2] 龍本棟，區(qū)麗明，陳 劍，等．原發(fā)性高血壓合并焦慮抑郁障礙現(xiàn)狀調(diào)查[J]．臨床心身疾病雜志，2010，16(2)：144-146．

Long BD，Qu LM，Chen J，et al．A survey on anxious and depressive disorders in essential hypertension patients[J]．J Clin Psychosom Dis，2010，16(2)：144-146．

[3] 呂云利，付學(xué)峰，姚向榮，等．急性腦出血患者24h不同時(shí)點(diǎn)血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇變化的臨床意義[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(17)：2674-2676,2679．

[4] Lesperance F，F(xiàn)rasure SN，Theroux P，et al．The association between major depression and levels of soluble intercellular adhesion molecule1,interleukin 6，and C-reactive protein in patients with recent acute coronary syndromes[J]．Am J Psychiatry，2004，161(2)：271-277．

[5] 胡榮權(quán)，蘇偉青.老年高血壓合并心力衰竭患者血清神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平的表達(dá)及與心力衰竭嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J]．中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10(15)：60-62．

Hu RQ，Su WQ.Relevant recearch on the expression of neuroendocrine hormone levels and the severity degree of heart failure in patients with hypertension combined with cardiac failure[J].China Medical Herald，2013，10(15)：60-62．

[6] Martins LC，Conceicao FL，Muxfeldt ES，et al，Prevalence and associated factors of subclinical hypercortisolism in patients with resistant hepertension[J]．J Hypertens，2012，30(5)：967-973．

[7] Carstea D，Trasca DM，Carstea AP，et al．Study on the dynamics of cortisol secretions in hypertensive elderly patients[J]．Int J Hypertens，2012(2012)：791412．

[8] 吳 俊，王東霞，顧 平．老年高血壓患者血漿皮質(zhì)醇節(jié)律的變化[J]．中華高血壓雜志，2013(5)：469-472．

Wu J，Wang DX，Gu P．Plasma cortisol rhythm changes in elderly patients with hypertension[J]．Chinese Journal of Hypertension，2013(5)：469-472．

[9] 杜 娟，凌昌全，易婷嬌．健康年輕男性外周血單個(gè)核細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體及相關(guān)激素節(jié)律的探討[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，24(1)：1-5．

Du J，Ling CQ，Yi TJ．Circadian rhythm of glucocorticoid receptor and serum cortisol adrenocorticotrophic hormone,and corticotropin releasing hormone concentrations in peripheral blood of healthy young men[J]．Journal of Modern Laboratory Medicine，2009，24(1)：1-5．

[10] 馬 榮，鄔英全，賈建平．急性腦血管病應(yīng)激狀態(tài)下外周血皮質(zhì)醇、淋巴細(xì)胞和T細(xì)胞亞群的變化[J]．吉林大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2005，31(4)：580-583．

Ma R，Wu YQ，Jia JP．Change of peripheral blood cortisol lymphocytes and T lymphocytes subsets in patients with acute cerebrovascular diseases in state of stress[J]．Journal of Jilin University(Medicine Edition),2005，31(4)：580-583．

[11] 吳晨娟．急性腦梗死胰島素抵抗和皮質(zhì)醇變化的臨床意義探討[J]．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2003，5(11)：808-809．

Wu CJ.To explore the clinical significance of insulin resistance and hydrocortisone changes in acute cerebral infarct[J]．Zhejiang Clinical Medcine Journal，2003，5(11)：808-809．

[12] 耿 直，張朝東．腦卒中后抑郁患者血漿皮質(zhì)醇變化的初步觀察[J]．中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2006，6(4)：310-311．

[13] 周志菁，符尚林，王 豐，等．不同時(shí)間點(diǎn)測(cè)定血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇對(duì)急性腦梗死的臨床意義[J]．國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2014，35(2)：159-160．

Zhou ZJ，F(xiàn)u SL，Wang F，et al．Clinical significance of plasma adrenocorticotropic hormone and cortisol of patients with acute cerebral infarction at different time[J]．Int J Lab Med，2014，35(2)：159-160．