血清CEA，CYFRA21-1和NSE水平在肺癌診斷與分型中的應用價值*

趙車冬，閆玉珠，吳文婧，胡 健，周 萍，陳 葳

(1.西安交通大學第一附屬醫院檢驗科，西安 710061；2.西安市紅會醫院檢驗科，西安 710054)

最新的研究統計顯示肺癌仍然是中國發病率和死亡率位居首位的腫瘤[1]。目前，肺癌的主要診斷方式是依靠影像學和病理學檢查，但是往往確診時已處于晚期，失去最佳治療時機。早期診斷和早期治療仍然是目前醫務工作者追求的目標。血清腫瘤標志物檢測由于其非入侵性以及取材方便可作為輔助的診斷方法。本研究比較了腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)，細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)以及神經元特異性烯醇化酶(NSE)三項指標在肺癌患者、肺部良性疾病和健康體檢者血清中的水平，探索其聯合檢測在肺癌診斷中的應用價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年3月～2016年3月西安交通大學第一附屬醫院收治首次入院肺癌患者79例，均經MRI或CT、臨床病理證實確診，無家族遺傳史。其中，男性58例，女性21例，平均年齡59±10歲；包括鱗癌25例，腺癌29例，小細胞肺癌13例，其它類型12例。發生轉移者50例，未發生轉移者29例。另選肺部良性疾病患者75例，包括15例肺動脈高壓患者，26例肺炎患者，34例肺間質纖維化患者，其中男性35例，女性40例，平均年齡60±15歲；本院健康體檢者163例，其中男性103例，女性60例，平均年齡52±9歲。

1.2 儀器和試劑 所有血清標本CEA，CYFRA21-1，NSE水平均采用電化學發光法檢測，使用羅氏電化學發光全自動免疫分析儀，試劑為羅氏公司配套試劑，具體操作按試劑說明書操作。

1.3 方法 陽性界值判定方法：單項檢測指標超過正常值便判斷為陽性，聯合檢測其中一項指標出現陽性變化則判斷為此項陽性。敏感度=肺癌組測定指標的陽性例數/肺癌組總例數；特異度=對照組測定指標陰性例數/對照組例數。三項血清標志物的陽性界值定為：CEA≥3.4 ng/ml，CYFRA21-1≥3.3 ng/ml，NSE≥15.2 ng/ml。

1.4 統計學分析 采用SPSS19.0軟件對檢測結果進行處理，部分資料呈偏態分布，故計量資料以中位數表示，組間比較采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較 見表1。三組間血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較，差異均具有統計學意義(P<0.001)。與健康組相比，肺部良性疾病組的血清CYFRA21-1，NSE水平升高，差異具有統計學意義(P<0.01)。與健康組和肺部良性病組相比，肺癌組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平均升高，差異具有統計學意義(P<0.01)。

表1 三組血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較[中位值(極小值～極大值)]

2.2 不同病理類型肺癌中CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較 見表2。腺癌患者血清CEA水平明顯高于鱗癌和小細胞肺癌，差異具有統計學意義(P<0.05)。鱗癌中血清CYFRA21-1水平中位值為4.39 ng/ml，與小細胞肺癌相比差異有統計學意義(P<0.05)。小細胞肺癌的血清NSE水平中位值為21.23 ng/ml，雖然高于鱗癌和腺癌，但差異不具有統計學意義(P>0.05)。

表2 不同病理類型肺癌患者CEA，CYFRA21-1，NSE水平比較[中位值(極小值～極大值)]

2.3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平與肺癌轉移的關系 見表3。發生轉移的肺癌患者血清CEA水平高于未發生轉移的肺癌患者，差異具有統計學意義(P<0.05)，而兩組血清CYFRA21-1和NSE水平比較差異無統計學意義。

表3 血清CEA，CYFRA21-1，NSE水平與肺癌轉移的關系[中位值(極小值～極大值)]

2.4 血清腫瘤標志物單項檢測與聯合檢測的敏感度和特異度比較 見表4。聯合兩項或三項血清標志物的檢測對肺癌診斷的敏感度相對單項檢測的敏感度都有所提高，尤其是三項血清標志物聯合檢測的敏感度最高，但是特異度卻有所下降。在不同病理類型的肺癌中，三項腫瘤標志物的陽性率有所不同。在鱗癌組，CYFRA21-1的陽性率高于CEA和NSE(72.00% vs 48.00%，56.00%)；在腺癌組，CEA的陽性率高于CYFRA21-1和NSE(79.31% vs 62.07%，62.07%)，而在小細胞肺癌組，NSE呈現出了較高的陽性率(84.62% vs 23.08%，30.77%)。

表4 血清腫瘤標志物單項檢測與聯合檢測的敏感度和特異度比較

注：聯合檢測為腫瘤標志物任一項陽性即判斷為陽性。

3 討論

目前，單一用于篩查肺癌的血清標志物的敏感度和特異度不能滿足臨床要求，因此傾向于多種腫瘤標志物聯合檢測[2]。本研究中，以肺癌常見的血清標志物包括CEA，CYFRA21-1，NSE為研究對象，觀察三項指標在健康人群、肺部良性疾病患者、肺癌患者中的水平差異以及對不同病理類型肺癌的敏感度，探討多種腫瘤標志物聯合檢測對在肺癌診斷和分型中的臨床應用價值。

CEA是一個廣譜性腫瘤標志物，在結腸癌、胰腺癌、胃癌等多種腫瘤中升高。本研究的結果顯示肺癌患者血清CEA水平高于健康對照組和肺部良性病組，并且在腺癌組的陽性率較高，與之前的研究結果一致[3，4]。CEA在小細胞肺癌組的陽性率較低，可能與入組例數較少有關。但總體而言，CEA在肺癌中的敏感度僅有54%，因此CEA并不是理想的肺癌特異性標志物，與其它標志物如CYFRA21-1和NSE聯合檢測可提高對肺癌診斷的敏感度。在本研究中，發生轉移的肺癌患者中的血清CEA水平高于未發生轉移的肺癌患者，提示高CEA水平可能作為預測肺癌轉移的標志物。

當上皮細胞發生惡性病變時，啟動細胞凋亡機制，角蛋白被降解，形成各種可溶性蛋白片段釋放入血液。CYFRA21-1即是角蛋白19的可溶性片段。研究表明CYFRA21-1大量存在于上皮起源的腫瘤細胞胞漿中，尤其在非小細胞肺癌的鱗癌、腺癌患者的外周血中含量豐富。在本研究中，血清CYFRA21-1水平在肺癌患者中明顯升高，并且在腺癌和鱗癌這兩種病理類型中的陽性率高于小細胞肺癌中。有研究顯示CYFRA21-1在非小細胞肺癌中的表達高于其在小細胞肺癌中的表達[5]，我們的結果與該研究結果一致。因此CYFRA21-1在非小細胞肺癌中具有一定的診斷意義。

NSE為烯醇化酶的同工酶，存在于神經元及神經來源的細胞中。小細胞肺癌的癌細胞來源于神經內分泌細胞，因此血清NSE檢測對小細胞肺癌的監測病情、療效評價及預測復發具有重要的臨床價值[6]。本研究數據顯示NSE在肺癌中的水平高于肺部良性疾病組和健康對照組，盡管NSE在不同病理類型肺癌中的水平差異不具有統計學意義，但小細胞肺癌的中位值水平高于非小細胞肺癌，并且小細胞肺癌的陽性率高于鱗癌和腺癌，因此NSE在鑒別小細胞肺癌和非小細胞肺癌上具有一定的臨床意義。在邸玉瑋等[7]人的研究中，聯合檢測NSE不會顯著提高肺癌的診斷效能，但其優勢在于對小細胞肺癌輔助診斷效能最佳。陳燕等[8]人的研究顯示治療前NSE水平與非小細胞肺癌患者腦轉移和預后有關，治療前高水平NSE提示預后較差，可作為晚期非小細胞肺癌腦轉移的預測因素。在本研究中，我們觀察到肺部良性疾病組中的CYFRA21-1和NSE水平與健康對照組相比也有所升高，與之前的研究有所不同，可能與肺部良性疾病類型選擇和入組例數不同有關。也有研究表明肺炎患者中CYFRA21-1水平升高，可能是支氣管上皮細胞由于炎癥的影響釋放CYFRA21-1，造成血清CYFRA21-1水平的升高[9]。

血清腫瘤標志物對惡性腫瘤的診斷具有重要作用。由于腫瘤具有多態性，同一種標志物可能在多種腫瘤中表達，而一種腫瘤也可能含有一種或多種腫瘤標志物，因此單項檢測某一種腫瘤標志物可能缺乏特異度和靈敏度，容易出現漏診和誤診。聯合檢測多種腫瘤標志物可以明顯提高腫瘤陽性率的檢出[10]。在本研究中，聯合兩項或三項腫瘤標志物檢測診斷肺癌的敏感度明顯提高，但同時造成特異度的降低。近來國內有學者對國內13種血清腫瘤標志物對肺癌的診斷價值進行了Meta分析，提出最優的聯合診斷標志物為CEA+CA125+CYFRA21-1[11]。值得注意的是，不同標志物在不同病理類型的肺癌中的水平和陽性率有所不同，因此采用何種組合的聯合檢測能夠提高腫瘤檢出率的同時也有較高的特異度，或是采用不同組合的聯合檢測能對不同病理類型的腫瘤進行初步鑒別診斷[7]，這些都還需要進一步的研究，從而為肺癌的診斷提供更有價值的臨床依據。

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