提高硫酸氫氯吡格雷片內在質量

提高硫酸氫氯吡格雷片內在質量

謝寅鶴，吳大穎，杜彬，尹淑慧

(山東魯抗醫藥股份有限公司研發中心，山東 濟寧 272100)

摘要：目的比較硫酸氫氯吡格雷片在研藥與原研藥在四種溶出介質中的溶出曲線，計算f2相似因子，從而提高在研硫酸氫氯吡格雷片內在質量。方法分別測定2種片劑在pH 1.2鹽酸緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 4.5磷酸鹽緩沖液和水中的溶出曲線，通過f2相似因子確定相似性。結果在四種溶出介質中的f2相似因子分別為71.4、51.8、86.8、60.1。結論在研藥與原研藥在四種溶出介質中的溶出曲線相似。

關鍵詞：硫酸氫氯吡格雷片；溶出曲線;相似因子；內在質量

作者簡介：謝寅鶴,女，研究方向：藥物制劑，E-mail:xieyinhe135@163.com

中圖分類號：R927.11文獻標識碼：A

Improve the quality of Clopidogrel Bisulfate Tablets

XIEYin-he，WUDa-ying,DUBin,YINShu-hui

(R&DCenterofShandongLukangPharmaceuticalGroupLimitedCompany,Jining272100，China)

Abstract：ObjectiveTo improve the quality of generics of Clopidogrel Bisulfate Tablets，the stripping curves of brand name drug and generics of Clopidogrel Bisulfate Tablets in four different mediums were compared，then calculate the f2 factor.MethodsThe stripping curves of the two tablets in pH 1.2 hydrochloric acid-potassium chloride buffer solution，pH 6.8 phosphate buffer，pH 4.5 phosphate buffer and water were tested respectively，the similarity was investigated according to the f2 factor.ResultsThe f2 factors between two tablets in four different mediums were 71.4，51.8，86.8 and 60.1，respectively.ConclusionThere were significant similarity between the stripping curves of brand name drug and generics in four different mediums

Key words:Clopidogrel Bisulfate Tablets;Stripping Curves;Similarity factor;Quality

2012年11月國家食品藥品監督管理局藥品注冊司根據《國家藥品安全“十二五”規劃》的要求制定仿制藥質量一致性評價工作方案，該工作方案要求仿制藥與被仿制藥質量一致。對于口服固體制劑一致性評價方案除了要求該制劑各項基礎指標與被仿制藥一致外，最重要的是多種介質下的溶出曲線要與被仿制藥一致。日本自 1998 年就開始實施“藥品品質再評價工程”[1]陸續出版了日本參比制劑目錄和橙皮書，其中詳細羅列了所收載制劑的四條標準溶出曲線。現順應這一要求，也為了提高在研藥品的內在質量，我公司研制的硫酸氫氯吡咯雷片在處方工藝研究階段采用不同溶出介質測定溶出度，并作不同溶出介質中的溶出曲線與被仿制藥進行對比，以提高在研藥的內在質量。

1儀器與試藥

1.1儀器天津天大天發RCZ-8M溶出儀、RZQ-8D自動取樣收集系統、UV-2450紫外分光光度計、KDQX-120超聲波清洗儀。

1.2試藥法國賽諾菲安萬特商品波立維(規格：75 mg，批號：1A607)由杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司分裝。自研硫酸氫氯吡格雷片(規格：75 mg，批號：121015)由山東魯抗醫藥股份有限公司生產。硫酸氫氯吡格雷片對照品(批號：100819-201102,含量：99.5%)來自中國藥品生物制品檢定所。分析純鹽酸、磷酸二氫鉀、無水磷酸氫二鈉。

2實驗方法

2.1方法適用性試驗4種溶出介質分別配制一系列不同濃度的硫酸氫氯吡格雷溶液，在240 nm條件下測吸光光度值，做每種介質中吸光光度值與濃度的標準曲線，計算R2值。通過試驗得出在四種溶出介質中R2值分別為0.999 7、0.999 0、0.999 6、0.998 9，表明線性關系良好。根據驗證結果，各輔料在240 nm處無吸收且溶出液在8 h內穩定，該方法適用于本品溶出度試驗。

2.2參照日本《仿制藥生物等效性試驗指導原則》[2]中的溶出度研究內容,根據藥物酸堿性而設定相應 pH。溶出介質配制方法如下：

①pH 1.2 鹽酸緩沖液：精密量取濃鹽酸18.0 mL，加水稀釋至1 000 mL，搖勻即為0.2 mol·L-1鹽酸，取85.0 mL 0.2 mol·L-1鹽酸溶液加水稀釋至200 mL，搖勻，即得。

②pH 4.5磷酸鹽緩沖液：精密稱取磷酸二氫鉀6.80 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，即得。

③pH 6.8磷酸鹽緩沖液：取磷酸二氫鉀1.7 g，無水磷酸氫二鈉1.775 g，加水溶解并定容至1 000 mL，即得。

④溶出介質水：采用實驗室蒸餾水，以上各介質配制pH 誤差應控制在±0.05[3]。

2.3實驗步驟及結果取1 000 mL溶出介質，溶出度測定第二法，轉速50 rpm，37 ℃，RZQ-8D自動取樣收集系統經5、10、15、20、30、45、60、90、120、180 min時取溶液5 mL(并補液)，濾過，均稀釋一倍后搖勻作為供試品溶液[4]。精密稱取16.3 mg硫酸氫氯吡格雷對照品,于50 mL容量瓶中，加20 mL甲醇溶解，溶出液稀釋并定容，該溶液稀釋10倍后為對照品溶液。取上述兩種溶液按照紫外—可見分光光度法，在240 nm處測定吸光度，計算每片溶出度。每次投藥量6片，6片平均溶出度和相對標準偏差見下表1~4。

表1　pH 4.5磷酸鹽緩沖液中累積溶出度及均一性

表2　水中累積溶出度及均一性

表3　pH 1.2鹽酸緩沖液中累積溶出度及均一性

表4　pH 6.8磷酸鹽緩沖液中累積溶出度及均一性

根據以上結果，作時間(min)與6片平均累積溶出量(%)的溶出曲線，結果見圖1~4。

圖1　原研與自制品在pH 4.5磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

圖2　原研與自制品在水中溶出曲線

圖3　原研與自制品在pH 1.2的鹽酸緩沖液中溶出曲線

圖4　原研與自制品在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線

根據口服固體制劑溶出度實驗技術指導原則，采用非模型依賴的相似因子f2法比較原研藥與自制藥的體外溶出度差異，以考察其內在質量的相似性[5]。f2越大，表明兩條曲線相似度越高。一般認為如果50≤f2≤100，則兩種制劑溶出曲線相似。以上曲線的f2值計算結果見表5。根據表中結果及溶出曲線相似性的判斷標準[6]，兩種制劑在4種溶出介質中的溶出行為相似。

表5　2種片劑在不同溶出介質中的 f 2值

3討論

3.1測試硫酸氫氯吡咯雷片兩種片劑在水中的溶出度時，原研和自制片劑45 min時的累積溶出度分別為91.20%和88.76%，而60 min時分別為85.53%和80.47%，較45 min時均有所降低，60 min后兩者又緩慢上升。理論上隨著時間的推移累積溶出度應該會越來越大，實際卻稍有降低(原因有待進一步考證)，但兩者的溶出行為相似，溶出曲線相似。

3.2在pH 4.5的磷酸鹽緩沖液中，6片原研藥的溶出度相對標準偏差(RSD)在20 min之前均大于10%，可能與批與批之間的差異有關。但自制品的RSD均滿足小于10%的要求。

3.3通過以上比較發現兩種片劑在四種溶出介質中的溶出曲線具有很好的相似性，更好地確保了我廠研發的硫酸氫氯吡咯雷片內在質量與原研片的一致性。

參考文獻：

[1]謝沐風.評“日本藥品品質再評價工程”有感[J].藥品技術審評論壇, 2005, 3：21-26.

[2]謝沐風.日本仿制藥生物利用度指導原則(日本勞動厚生省頒布)[J].藥品技術審評論壇, 2008, 3：30-40.

[3]Sorbera LA，Revel L，Rabasseda X，et al.TMX-67：treatment of gout and hyperuricemia xanthine oxidase inhibitor [J].Drugs Future，2001，26(1)：32-38.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京：中國醫藥科技出版社,2010:附錄Ⅹ E.

[5]田莉，高曉黎.復方甘草酸苷片的溶出度研究[J].中國現代應用藥學,2009,26(6):471-474.

[6]謝沐風.溶出曲線相似性的評價方法[J].中國醫藥工業雜志，2009，40(4):308-311.