正交試驗優選10%氯化鉀口服溶液處方及配制方法

正交試驗優選10%氯化鉀口服溶液處方及配制方法

張海霞，馮銳，胡麗敏，孫紹偉，馬靜，王玉

(濱州醫學院附屬醫院，山東 濱州 256603)

摘要：目的優選10%氯化鉀口服溶液處方及配制方法。方法采用正交試驗，以5%羥苯乙酯溶液的用量(mL)、水溫(℃)、溶解用水量(mL)作為試驗因素，取5個水平，組成3因素5水平正交試驗,按標準正交表L25(53)安排。以10%氯化鉀口服溶液的外觀性狀和微生物限量的綜合評分為考察指標。結果最佳處方為：氯化鉀100 g 、5%羥苯乙酯溶液6～7 mL、 加常溫純化水至1 000 mL；最佳制備方法：將氯化鉀溶解于水溫為60 ℃的600 mL純化水中，在攪拌狀態下慢慢加入5%羥苯乙酯溶液6～7 mL，攪勻，最后加常溫純化水至量。結論正交設計法優選的10%氯化鉀口服溶液處方性質穩定，制備方法簡便易行。

關鍵詞：10%氯化鉀口服溶液;制備方法;正交設計

作者簡介：張海霞，女，主管藥師，研究方向：臨床藥學，E-mail:byfyzhx@163.com

中圖分類號：R944.1文獻標識碼：A

Formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution

by orthogonal experiment

ZHANGHai-xia，FENGRui，HULi-min，SUNShao-wei，MAJing，WANGYu

(AffiliatedHospitalofBinzhouMedicalCollege,Binzhou256603，China)

Abstract：ObjectiveTo optimize the formula and preparation method of best 10% Potassium Chloride Oral Solution by orthogonal experiment.MethodsThe orthogonal experiment was used.The dosage of 5% hydroxy ethyl benzene solution(mL),water temperature(℃) and dissolving water quantity(mL) were experimental factors.Adopting 5 levels together composed the orthogonal experiment of three actors and five levels arranged according to standard orthogonal table L25(53).The appearance of 10% potassium chloride oral solution and the composite score of microbial limit were indexes.ResultsThe best formula was potassium chloride 100 g,5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL and normal temperature purified water add to 1 000 mL.The best preparation method was purified water 600 mL of 60 ℃ dissolving the potassium chloride,slowly adding 5% hydroxy ethyl benzene solution 6～7 mL in the condition of stirring,till evenly,finally joining the normal temperature purified water.ConclusionThe property of best 10% potassium chloride oral solution by orthogonal experiment was stable.The preparation method was simple and easy.

Key words:10% Potassium Chloride Oral Solution;Preparation method;Orthogonal experiment

10%氯化鉀溶液在臨床上為口服電解質補充藥，主要用于治療和預防各種原因引起的低鉀血癥。由于醫院制劑配制的10%氯化鉀口服溶液，屬于非最終滅菌制劑，易被微生物污染而變質,因此中國醫院制劑規范(西藥制劑)收載的10%氯化鉀溶液處方中加入防腐劑5%羥苯乙酯溶液10 mL·(1 000 mL)-1[1],羥苯乙酯的含量為0.05%，以保證該制劑的質量。但在儲存和應用中發現10%氯化鉀口服溶液不夠穩定，特別在20 ℃以下易析出許多小結晶，使得制劑性狀不合格。為此，人們做了很多實驗，有的從制備方法著手試驗研究[2~5]，有的從防腐劑用量進行試驗研究[3]。作者參照文獻做過多次試驗，按照規范的配制方法用常溫純化水配制10%氯化鉀溶液，即時析出大量羥苯乙酯結晶,用熱水配制時雖短時間不析出羥苯乙酯結晶,但成品在(20±1)℃儲藏月余即析出羥苯乙酯結晶。羥苯乙酯濃度過低起不到防腐作用,過高又影響制劑的質量,為此，作者采用正交試驗，從羥苯乙酯防腐劑的用量、制備用水的溫度、溶解用水量進行優選，現介紹如下。

1儀器和試藥

1.1儀器JH502型電子天平(上海精密科學儀器有限公司)；HH-8數顯恒溫水浴鍋(江蘇省金壇市榮華儀器制造有限公司)；1 000 mL燒杯、500 mL量筒及5 mL刻度吸管(上海玻璃儀器廠)。

1.2試藥氯化鉀(天津開發區海光化學制藥廠，批號：20111101)，羥苯乙酯(廣東省臺山市新寧制藥廠，批號：20110406)，5%羥苯乙酯溶液(本院制劑室，批號：20120318)。

2方法與結果

2.1正交實驗方法

2.1.1處方氯化鉀100 g，5%羥苯乙酯溶液適量，加常溫純化水至1 000 mL。

2.1.2實驗方法及流程本試驗以影響制劑質量的3個因素：5%羥苯乙酯溶液的用量(mL)、水溫(℃)、水量(mL)作為試驗因素，取5個水平，組成3因素5水平正交試驗,按標準正交表L25(53)安排，試驗設計見表1。

表1　正交試驗水平表

注：水溫指溶解氯化鉀時的溫度，水量指溶解氯化鉀時的用水量

2.1.3考察指標氯化鉀水溶液的外觀性狀和微生物限量。

2.1.4考察方法對上述指標進行綜合評分，采用直觀分析方法，以極差R的大小及方差結果進行比較分析。

2.2樣品制備

2.2.1首先按照中國醫院制劑規范配制5%羥苯乙酯溶液500 mL，含量合格后備用。

2.2.2試驗分組按表1及表2設定的水溫和水量分5組(A、B、C、D、E)進行。

A組：由1號、10號、14號、18號、22號組成，實驗水溫為30 ℃；B組：由2號、6號、15號、19號、23號組成，實驗水溫為40 ℃；C組：由3號、7號、11號、20號、24號組成，實驗水溫為50 ℃；D組：由4號、8號、12號、16號、25號組成，實驗水溫為60 ℃；E組：由5號、9號、13號、17號、21號組成，實驗水溫為70 ℃。

2.2.3樣品配制方法精密秤取處方量的氯化鉀,分別置于帶有編號的1 000 mL燒杯中，按表1、表2設定的因素水平，量取各編號相應溫度數量的純化水攪拌溶解，在攪拌狀態下加入各編號相應數量的5%羥苯乙酯溶液，最后加常溫純化水至1 000 mL，攪勻，分別分裝于100 mL藥用聚乙烯塑料瓶中，儲藏于(20±1)℃觀察，7 d觀察1次，并詳細記錄。

表3　方差分析表

2.3評分指標及評分標準以10%氯化鉀溶液性狀(羥苯乙酯結晶析出的時間)和微生物限量為考察指標。綜合評分滿分為60分，性狀占30分，微生物限量占30分。

2.3.1外觀性狀考察以羥苯乙酯結晶析出的時間的早晚評定，滿分30分，在室溫(20±1)℃放置9個月無結晶析出者為30分，結晶析出時間每提前30 d減5分，配制后90 d以內析出和配制即時析出者判0分。

2.3.2微生物限量考察滿分為30分，按照《中國藥典》2010年版(二部)附錄Ⅺ J項下微生物限度檢查法中薄膜過濾法檢測[6]，于配制后1、3、6個月檢測，取3次平均數進行比較分析。細菌、真菌均低于20個為滿分，各增加10個減5分，80個以上判0分。

2.4結果分析

2.4.1直觀分析由表2可見，以10%氯化鉀溶液的外觀性狀和微生物限量為評價指標，綜合評分后，經直觀分析，由極差R的大小顯示，因素B>A>C，且最佳因素水平組合為A1B4C2和A2B4C3。

2.4.2數據采用SPSS 13.0 處理，比較采用方差分析，P<0.05為有統計學意義，結果見表3。由表3可知，因素A和因素B對試驗結果有顯著性影響(P<0.05)，因素C對試驗結果無顯著性影響(P>0.05)，方差分析與直觀分析結果相一致，即最佳因素水平組合為A1B4C2和A2B4C3。最佳處方為：氯化鉀100 g、5%羥苯乙酯溶液6～7 mL、水溫為60 ℃、溶解用水600 mL、加純化水至1 000 mL;最佳制備方法：將氯化鉀溶于60 ℃ 600 mL純化水中，在攪拌下慢慢加入5%羥苯乙酯溶液6～7 mL，攪勻，最后加常溫純化水至1 000 mL，攪勻即得。

2.6驗證試驗按正交試驗優選出來的2個處方分別制備3個批次的10%氯化鉀口服溶液，按“2.3.1”項、“2.3.2”項綜合評分。綜合評分與正交試驗優選的4號和9號方結果相近，詳見表4。

表4　驗證性試驗結果

3討論

從綜合評分結果分析，因素A對試驗結果影響較大，特別對10%氯化鉀溶液性狀作用最顯著。隨著5%羥苯乙酯溶液用量增大其評分降低,而且當5%羥苯乙酯溶液用量增大到8 mL以上，明顯降低。而因素B恰恰相反，隨著溫度增高其綜合評分增高，當水溫降到30 ℃，明顯降低。因為羥苯乙酯幾乎不溶于水，溫度低時,羥苯乙酯在水中的溶解度降低顯著。據文獻報道[7]，羥苯乙酯在水溫25 ℃時的溶解度為0.17 g·mL-1,在水溫80 ℃的溶解度為0.86 g·mL-1；另外由于鹽析效應,在相同溫度條件下羥苯乙酯在氯化鉀溶液中的溶解度比水中更小。所以在天冷時氯化鉀溶液中羥苯乙酯含量稍高,羥苯乙酯就有可能在氯化鉀溶液中達到過飽和狀態,從而導致該晶體的析出。本實驗也證明了這一點。因素C雖然對本實驗影響較小，但從綜合評分結果也能看出，溶解用水量較高時得分較高，溶解用水量較低時得分較低。試驗操作中發現，溶解用水量低于500 mL,溶解較困難。因此本實驗優選的10%氯化鉀口服溶液處方及制備方法(A1B4C2和A2B4C3)性質穩定，制備方法簡便易行。既能夠使10%氯化鉀口服溶液的性狀穩定，在天冷時不會析出羥苯乙酯結晶,又能夠達到防腐作用,從而保證制劑質量，值得推廣應用。

另外，從表2綜合評分結果分析，溶液性狀欄各水平差異非常顯著，1水平和2水平明顯高于其他3個水平。而微生物限量欄各水平差異不顯著，除10號方外，微生物限量均在100個以下，均符合《中國藥典》2010年版規定。作者分析，10%氯化鉀口服溶液中析出的羥苯乙酯結晶，有可能是其在氯化鉀溶液中達到過飽和狀態及鹽析效應所致，溶解部分已達到抑菌效果。這一點在前面已描述過，有待進一步探討。

參考文獻：

[1]中華人民共和國藥政局.中國醫院制劑規范(西藥制劑) [M].第2版.北京:中國醫藥科技出版社,1995.

[2]寇培艷，張麗華，郭欣玲，等.氯化鉀溶液配制方法的改進[J].包頭醫學，1998，22(1):22.

[3]莊志銓，曾佳，沈勇剛，等.氯化鉀溶液配制方法的改進[J].今日藥學，2012，22(10)：610-611.

[4]陳立.氯化鉀溶液配制方法改進[J].西北藥學雜志,1999,14(1):19.

[5]陸小兒．氯化鉀溶液中羥苯乙酯的質量控制[J].醫藥導報,2008,27(8):994-995．

[6]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典2010年版(二部)[S].北京:中國醫藥科技出版社，2010：附錄107-116．

[7]羅明生,高天惠.藥劑輔料大全[M].成都:四川科學技術出版社,1993:353-354.