沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床評價

·論著·

沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤患者的臨床評價

李燕楊濤李靜楊潔羅建民郝洪嶺王素云李杰袁軍王瑞倉張曉霞王超

作者單位： 050057石家莊市，河北省人民醫院血液科(李燕、楊潔、郝洪嶺、王素云、李杰、袁軍、王瑞倉、張曉霞、王超)，泌尿外科(楊濤)；河北省中醫院(李靜)；河北醫科大學第二醫院血液科(羅建民)

【摘要】目的探討不同方案的沙利度胺對多發性骨髓瘤患者在治療過程中的臨床療效以及相關不良反應。方法以確診為多發性骨髓瘤的患者100例為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組50例。對照組應用低劑量沙利度胺進行治療，觀察組患者應用高劑量沙利度胺聯合VAD化療方案，2組患者在不同的治療方案治療后，比較患者的療效、并發癥的發生情況、觀察指標的動態變化及患者對治療的滿意度情況，同時對2組患者出現的相關不良反應進行分析。結果2組患者經過兩種不同組合的治療方案后，病情不同程度的得到的控制，觀察組患者的治療總有效率高于對照組(P<0.05)，對照組患者的并發癥發生率明顯高于觀察組(P<0.05)，觀察組患者的滿意程度評分優于對照組患者的滿意程度評分(P<0.05)。觀察組的患者經過治療后β微球蛋白、尿素氮水平及骨髓漿細胞計數均低于對照組(P<0.05)，血紅蛋白水平高于對照組(P<0.05)。結論作為一種治療多發性骨髓瘤的有效藥物，沙利度胺能夠在實際的對多發性骨髓瘤患者進行治療，但在實際的治療過程中，使用低劑量沙利度胺對患者進行治療的效果往往不佳，通過使用高劑量沙利度胺聯合VAD化療的方式能夠顯著提高療效，同時能夠降低患者的并發癥，在臨床治療多發性骨髓瘤患者的過程中值得推廣應用。

【關鍵詞】不同方案的沙利度胺；多發性骨髓瘤；臨床療效；不良反應

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2015.22.008

【中圖分類號】R 733.3【文獻標識碼】A

收稿日期：(2015-09-28)

多發性骨髓瘤是一種較為常見的血液惡性腫瘤，同時也是一種惡性的漿細胞疾病，會對患者的各重要臟器造成不同程度的危害，尋找更有效的治療方法能有效的改善多發性骨髓瘤患者生活質量，并延長生存期，故對多發性骨髓瘤患者具有及其深遠的影響[1]。該研究在治療多發性骨髓瘤患者中，通過采用高劑量的沙利度胺聯合VAD化療的方案后，結合輔助檢查、化驗等顯示病情控制較好，報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取河北省人民醫院2013年5月至2014年5月收治的確診為多發性骨髓瘤患者共計100例為研究對象，其中男57例，女43例；年齡35～85歲，平均年齡(46.6±1.3)歲。將所有多發性骨髓瘤患者隨機分為觀察組和對照組，每組50例。經過詳細的骨髓細胞學、骨髓活檢以及血清免疫固定電泳等相關檢查診斷為多發性骨髓瘤。2組一般資料有可比性。

1.2治療方法對照組采用每天晚間睡前100 mg 沙利度胺(常州制藥廠有限公司)。觀察組需要使用高劑量沙利度胺聯合VAD化療的方式進行治療。沙利度胺的劑量為200 mg。VAD化療的方法具體為：長春新堿0.4 mg/d(第1～4天)、吡柔比星10 mg/d(第1～4天)、地塞米松20 mg/d(第 1～4天，第9～12天，第17～20天)。2組患者需要給予共計4個療程的VAD方案治療后，進行評價。

1.3療效標準此研究療效的判定采用2006年多發性骨髓瘤國際統一療效標準[2], 主要根據M蛋白的變化，同時還根據骨髓中骨髓瘤細胞量的變化，將療效分為 CR、良好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病無進展(SD)和疾病進展(PD)。并且要及時記錄患者的并發癥的發生率以及患者對治療的滿意程度評分，滿分為10分。

1.4觀察指標血常規；肝、腎功能；免疫球蛋白定量及尿的輕鏈定量，β微球蛋白，骨髓細胞學檢查，必要時行全身骨掃描，超聲檢查，免疫固定電泳檢測。

2結果

2.12組患者的療效和并發癥發生率比較2組在經過不同方案的治療后，病情均有所好轉，觀察組的CR+VGPR的患者48例，PR1例，SD+PD 1例，總有效率98%，其中出現便秘1例，乏力1例。對照組的CR+VGPR的患者30例，PR 10例，SD+PD 10例，總有效率80%，便秘2例，嗜睡1例，雙下肢水腫3例。觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組患者的并發癥發生率高于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1　2組患者的療效和并發癥發生率比較　n=50,例(%)

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.22組患者滿意程度比較觀察組滿意程度評分明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表22組患者滿意程度比較

組別滿意程度評分觀察組8.5±1.5對照組5.0±1.3*

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.32組患者在治療前、后的血紅蛋白、β微球蛋白、尿素氮水平及骨髓漿細胞計數比較觀察組治療后血紅蛋白、β微球蛋白、尿素氮水平及骨髓漿細胞計數、與治療前比較差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前、與治療后骨髓漿細胞計數比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組治療后β微球蛋白、尿素氮水平及骨髓漿細胞計數明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，血紅蛋白水平高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后各指標比較　 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

2.4不良反應一般最常見的非血液毒性為惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、便秘等胃腸道癥狀,經過止吐、保護胃粘膜等對癥支持治療等，大部分能緩解。一部分患者出現四肢末端麻木感或疼痛感,予營養神經及對癥止痛治療后均可好轉。 在血液系統毒性出現的較少，少部分患者在化療后會出現不同程度的白細胞、血小板下降。

3討論

多發性骨髓瘤是一種較為常見的疾病，同時也是一種惡性的漿細胞疾病，腫瘤細胞往往會起源于患者骨髓中的漿細胞[3],目前屬于不可治愈性疾病。對于漿細胞而言，是一種B淋巴細胞發育到最終功能階段的一些細胞[3]。所以也被稱之為漿細胞骨髓瘤[4]。在多發性骨髓瘤的發病原因方面，患者往往是由于漿細胞瘤細胞被激活而產生的。結合多發性骨髓瘤的發病特點，患者的重要器官會不同程度的受到影響。在臨床表現上，患者往往會出現骨痛、骨折以及骨骼變形等情況，同時患者也會出現出血以及貧血的相關癥狀[5]。Kim等[6]指出，隨著多發性骨髓瘤的疾病進展，患者也會出現肝、脾、淋巴結以及肝臟的相關病變以及神經系統的癥狀，往往出現腎功能損傷，有的出現心臟及肺臟的侵犯，嚴重時會危及患者的生命。在常規的對多發性骨髓瘤患者進行治療的過程中，往往是使用沙利度胺對患者進行治療[7]但在以往的研究中我們可以發現，使用沙利度胺雖能夠對多發性骨髓瘤患者起到一定的效果，然而患者很容易出現病情進展、復發及髓外侵犯等情況，治療效果不理想[6]。

在本次的研究中，對照組和觀察組的患者應用不同劑量的沙利度胺聯合VAD化療的方式進行治療。我們發現經過高劑量沙利度胺治療的觀察組患者的療效明顯優于對照組患者(P<0.05)，觀察組患者治療相關并發癥發生率低于對照組(P<0.05)。故觀察組應用的高劑量的沙利度胺的治療方案有一定優勢。Jung等[8]研究顯示，沙利度胺是一種常見的多發性骨髓瘤治療藥物，而通過使用沙利度胺的治療方式，具有緩解率高、不良反應較為輕微以及并發癥少和治療效果好的效果。同時聯合較為常見的化學治療方法，在實際的對多發性骨髓瘤患者而言，能夠將兩種治療方法的優勢進行相應的聯合，因此往往能夠得到較好的治療效果。而通過本次研究也證明了，通過使用高劑量的沙利度胺聯合VAD化療的方式明顯優于低劑量沙利度胺的治療效果，對治療多發性骨髓瘤有一定的應用前景。

在進行治療的過程中我們發現，僅使用VAD化療的患者會在實際的治療過程中出現并發癥的相關癥狀，這與Witzig等[9]的研究結果是相符合的，同時我們也能夠發現，若多發性骨髓瘤患者僅使用VAD化療以及使用低劑量的沙利度胺的方式進行治療，治療效果往往無法達到要求，在本次研究中的治療總有效率僅為80%。但在此過程中，若對患者使用高劑量的沙利度胺進行治療，由于沙利度胺的特點，能夠對患者起到免疫抑制以及免疫調節的作用，并且能夠通過穩定患者的溶酶體膜的作用將患者的中性粒細胞趨化性進行相應的抑制，因此能夠對患者起到抗炎作用，并能夠減少患者出現的嘔吐以及反應等化療過程中常見的不良反應[10]。在臨床對患者進行VAD化療的過程中提升患者的化療耐受性，在臨床對多發性骨髓瘤患者進行治療的過程中效果更佳，值得推廣應用[11]。

總之，自從沙利度胺用來治療多發性骨髓瘤以來，取得了非常良好的療效，同時聯合VAD方案可進一步提高療效[12]。盡管多發性骨髓瘤的治療是以硼替佐米為主的分子靶向治療階段，但由于經濟條件所限制，相當一部分患者不能接受。應用以沙利度胺聯合VAD治療的方案后，仍能使患者長期生存，所以沙利度胺聯合VAD方案的治療措施仍有實際的臨床意義。

參考文獻

1Morgan GJ,Davies FE,Gregory WM,et al.Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem-cell transplantation: MRC Myeloma IX randomized trial results.Haematologica,2012,97:442-450.

2Wang A,Duan Q,Liu X,et al.Bortezomib plus lenalidomide/thalidomide- vs (bortezomib or lenalidomide/thalidomide)-containing regimens as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma: A meta-analysis of randomized controlled trials.Annals of Hematology,2012,91:1779-1784.

3Kropff M,Baylon HG,Hillengass J,et al.Thalidomide versus dexamethasone for the treatment of relapsed and/or refractory multiple myeloma: Results from optimum, a randomized trial.Haematologica,2012,97:784-790.

4Garrison JLP,Wang ST,Huang H,et al.The cost-effectiveness of initial treatment of multiple myeloma in the US. with bortezomib plus melphalan and prednisone versus thalidomide plus melphalan and prednisone or lenalidomide plus melphalan and prednisone with continuous lenalidomide maintenance treatment.The Oncologist,2013,18:27-36.

5Yakoub Agha I,Mary JY,Hulin C,et al.Low-dose vs. high-dose thalidomide for advanced multiple myeloma: A prospective trial from the Intergroupe Francophone du Myélome.European Journal of Haematology,2012,88:249-259.

6Kim HJ,Yoon SS,Lee DS,et al.Sequential vincristine, adriamycin, dexamethasone (VAD) followed by bortezomib, thalidomide, dexamethasone (VTD) as induction, followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplant and consolidation therapy with bortezomib for newly diagnosed multiple myeloma: Results of a phase II trial.Annals of hematology,2012,91:249-256.

7Ahn JS,Yang DH,Jung SH,et al.A comparison of bortezomib, cyclophosphamide, and dexamethasone (Vel-CD) chemotherapy without and with thalidomide (Vel-CTD) for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma.Annals of Hematology,2012,91:1023-1030.

8Jung SH,Park H,Ahn JS,et al.Efficacy of stem cell mobilization in patients with newly diagnosed multiple myeloma after a CTD (cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone) regimen.International Journal of Hematology,2013,97:92-97.

9Witzig TE,Laumann KM,Lacy MQ,et al.A phase III randomized trial of thalidomide plus zoledronic acid versus zoledronic acid alone in patients with asymptomatic multiple myeloma.Leukemia,2013,27:220-225.

10Zamagni E,Petrucci A,Tosi P,et al.Long-term results of thalidomide and dexamethasone (thal-dex) as therapy of first relapse in multiple myeloma.Annals of hematology,2012,91:419-426.

11惠雙,王博,王媛,等.沙利度胺聯合VAD治療老年多發性骨髓瘤患者的臨床療效及不良反應探討.中國生化藥物雜志,2014:90-91,94.

12palumbo A,Facon T,Sonneveld P,et al.Thalidomide for treatment of multiple myeloma:10 years later.Blood,2008,111:3968-3977.