急性腦出血早期血腫擴大止血治療研究進展

陳瑤枝，劉麗萍

研究顯示，腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）致殘率和致死率高居各種腦血管病之首[1]。在中國，ICH患者占住院卒中患者的18%～47%，明顯高于歐美國家[2]。中國國家卒中登記研究（China National Stroke Registry，CNSR）顯示，急性腦血管事件住院患者中ICH患者約占23.1%，其中46%的患者在發病1年時死亡或嚴重殘疾[3]。ICH帶來沉重的經濟和社會負擔，針對改善ICH患者預后的探索一直在持續。血腫擴大這一影響ICH患者預后的獨立危險因素的發現，給ICH的治療帶來了新的潛在靶點，主要方案有止血治療、強化降壓和外科治療。本文旨針對急性ICH早期有關血腫擴大止血治療的相關臨床研究做一綜述。

1 急性腦出血早期血腫擴大的認識

以往關于ICH患者臨床結局的預測模型主要有ICH評分和改良ICH評分，后者主要包括腦出血分級量表（ICH Grading Scale，ICH-GS）評分和ICH后功能恢復評分（functional outcome after ICH，FUNC），但這些評分僅納入單時間點基線因素，往往忽視ICH急性期血腫體積的動態變化，存在明顯局限性。目前，ICH后血腫是否擴大尚無統一的影像學診斷標準[4]。通常ICH后血腫擴大定義為血腫體積較基線電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）增加33%或絕對量增加6 ml以上[4]。血腫擴大最常發生在腦出血最初的24 h內，特別是6 h超急性期[5]。一般情況下，血腫擴大與早期神經功能惡化密切相關且影響患者預后。研究表明，血腫體積每增加1 ml，死亡風險增加1%，患者從獨立生活[Barthel指數（Barthel index，BI）95～100分]到部分需要他人幫助（BI 60～90分）或從部分需要他人幫助到完全依賴他人或死亡（BI 0～55分）的風險增加7%[6]。另外，多項研究均證實，血腫擴大對不良預后具有預測價值[4，7]。

近年來，止血治療成為控制腦出血血腫擴大、改善患者預后的研究熱點。血腫擴大作為影響ICH治療預后的獨立危險因素，是目前唯一可干預的因素和潛在的治療靶點[8]。早期預測血腫擴大的發生和發展，篩選可能出現血腫擴大的高風險患者，制訂針對高危患者的個體化治療方案，對于遏制早期病情惡化及改善預后有重要價值。

2 腦出血血腫擴大的預測研究

血腫擴大存在多項危險因素，包括基線血腫體積較大[9]、出血累及腦室[10]、血腫形態不規則及收縮壓異常增高[11]等，但這些對于血腫擴大及不良預后的早期預警價值并不高，無法切實指導臨床診療。血腫擴大通常伴隨著一系列級聯反應，可導致外周血中相關分子生物學標志物如基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9[12]、細胞纖連蛋白（cellular fibronectin，cFn）[13]、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α[14]等水平的變化，但是這些生物學標志物對血腫擴大的預測價值尚存在爭議。

目前，點樣征對于急性ICH早期血腫擴大的預測價值逐漸得到重視。點樣征陽性一般定義為計算機斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）原始圖像中在血腫范圍內非血管走行區有直徑1～2 mm的點狀高密度影。Wada第一次提出“點樣征”的概念，并證實CTA點樣征與血腫擴大的發生和程度具有相關性，但需要更大樣本量的前瞻性隊列研究來驗證[15]。一項小樣本回顧性研究顯示，ICH患者若有CTA造影劑外滲（即“點樣征”），往往預示血腫擴大，患者院內及30 d的死亡風險增加[16]。另一項回顧性研究納入了367例急性非外傷性ICH患者分析顯示，出現點樣征往往表示血腫擴大的風險增加[17]。隨后的回顧性分析顯示，出現點樣征是院內死亡和90 d不良預后的獨立預測因子[18]。

北京天壇醫院進行的大規模前瞻性研究——CTA造影劑外滲預測腦出血臨床結局研究（hematoma enlargement prediction in early stage in patients with intracerebral hemorrhage，HELP-ICH）亦證實，CTA造影劑外滲在預測患者血腫擴大、90 d死亡風險及發生功能殘障方面具有較高的特異性[19]。另外，國際多中心前瞻性觀察性研究——應用CTA點樣征預測腦出血患者血腫擴大和預后研究（prediction of haematoma growth and outcome in patients with intracerebral haemorrhage using the CT-angiography spot sign，PREDICT）進一步證實：點樣征對預測血腫擴大具有較高敏感性[51%，95%可信區間（confidence interval，CI）39%～63%]和特異性（85%，95%CI78%～90%），并且與早期神經功能惡化[相對危險（relative risk，RR）2.3，95%CI1.3～4.2]以及90 d不良臨床結局和死亡[危險比（hazard ratio，HR）2.4，95%CI1.4～4.0，P=0.002]密切相關；同時，該研究認為急性期ICH患者行CTA進行點樣征評價是安全的[20]。

3 急性腦出血早期止血治療

3.1 面臨的挑戰 部分ICH繼發于口服抗凝藥后，由于凝血功能障礙，導致血腫擴大的風險有所增加。因此，迅速糾正凝血功能障礙為這類急性ICH治療的首要目標，治療藥物包括維生素K、新鮮冷凍血漿、凝血酶原復合物等[21]。對于凝血功能正常的ICH患者，早期應用止血藥物是控制血腫擴大、改善患者預后的可能途徑。止血藥物主要包括抑肽酶、6-氨基己酸和氨甲環酸等。抑肽酶作為一種蛋白酶抑制劑，多用于減少心臟手術、原位肝移植手術等的圍術期出血，關于其在自發性ICH中的相關應用少見報道[22-23]。研究發現，6-氨基己酸和氨甲環酸可以減少動脈瘤性蛛網膜下腔出血再出血的發生，卻不降低死亡率和改善預后，反而增加遲發性腦缺血和其他血栓栓塞并發癥[24]。一項僅納入14例ICH患者（實驗組5例，對照組9例）的預試驗旨在評價6-氨基己酸預防ICH患者血腫擴大的有效性和安全性，結果顯示6-氨基己酸并不能有效減少血腫擴大的發生，盡管應用6-氨基己酸是安全的[25]。氨甲環酸聯合降壓治療的一項回顧性研究發現，對發病24 h內的ICH患者，靜脈短期快速應用氨甲環酸聯合降壓治療能夠抑制血腫擴大[26]。然而，該試驗并未設置安慰劑對照組；此外，由于收縮壓升高是血腫擴大的危險因素之一，嚴格控制血壓可能也在其中發揮了重要作用。一項單中心隨機安慰劑對照的預試驗納入24例急性期ICH患者，在發病24 h內給予氨甲環酸或安慰劑治療，結果顯示止血干預是安全可行的[27]。因此，關于氨甲環酸在腦出血早期止血治療的安全性和有效性尚需要更大樣本量的臨床研究證實。

重組活化凝血因子Ⅶ（recombinant activated factor Ⅶ，rFⅦa）在急性ICH患者中的應用受到了廣泛關注。國際多中心隨機對照研究rFⅦa治療急性腦出血（recombinant activated factor Ⅶ for acute intracerebral hemorrhage，Fast）的Ⅱ期試驗顯示，不同劑量（40 μg/kg、80 μg/kg、160 μg/kg）的rFⅦa均可減少早期ICH血腫體積擴大、降低病死率、改善90 d功能結局，而嚴重血栓栓塞性不良事件亦未顯著增加，這給ICH急性期治療帶來了曙光[28]。然而，擴大樣本量的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，雖然rFVIIa（20 μg/kg、80 μg/kg）可顯著降低血腫體積擴大，但未能有效降低90 d病死率和嚴重殘疾率，且80 μg/kg劑量組動脈血栓栓塞事件較安慰劑組顯著增加[29]。后續研究認為，這可能與患者納入基線偏倚相關：分析顯示，止血治療組包含了更多合并腦室內出血及高齡的患者，這些都是導致不良預后的危險因素，這種共同作用可能導致了最終止血治療改善預后的效果不明顯[30]。一項Meta分析評估了rFⅦa作為止血藥物的有效性和安全性，結果顯示rFⅦa雖然可減少自發性ICH患者血腫擴大體積，但并不改善患者生存結局及功能結局，反而可能增加了動脈血栓栓塞不良事件的發生率[31]。

綜上所述，臨床不應不加篩選地對所有ICH患者進行止血治療。一般情況下，ICH患者僅有1/3會出現血腫擴大，為止血治療的可能獲益人群，而將所有ICH患者納入止血治療研究不僅稀釋治療效果，還可能增加患者血栓栓塞并發癥的發生率。因此，后續臨床研究應著眼于篩選出血腫擴大的高風險患者，從而對ICH患者進行有針對性的止血治療。此外，rFⅦa昂貴的價格可能會限制其在我國的廣泛推廣。因而，選擇其他安全有效的止血治療藥物也是我們需要繼續探索的方向。

3.2 止血治療展望 基于點樣征對于預測血腫擴大及不良結局的高特異性和敏感性，PREDICT研究建議將點樣征用于篩選ICH止血治療的高?；颊遊20]。一項國際多中心雙盲隨機對照研究——點樣征指導下ICH血腫擴大治療研究（the spot sign for predicting and treating ICH growth study，STOP-IT）納入了184例發病5 h內的急性自發性ICH患者，其中點樣征陽性的血腫擴大高?；颊呔譃?組，分別隨機給予rFⅦa 80 μg/kg和安慰劑治療，比較2組血腫擴大的發生率、90 d臨床結局以及用藥后4 d血栓栓塞性不良事件的發生率；點樣征陰性的患者則納入前瞻性觀察組，研究點樣征預測血腫擴大的敏感性和特異性[32]。加拿大的點樣征篩選ICH患者指導止血治療研究（"Spot Sign" Selection of intracerebral hemorrhage to guide hemostatic therapy，SPOTLIGHT）將納入110例急性自發性幕上ICH患者，在發病6 h內隨機給予rFⅦa 80 μg/kg或安慰劑治療，比較2組用藥24 h后的血腫體積變化，評價90 d和1年嚴重殘疾或病死率以及認知功能，同時評價4 d內血栓栓塞事件發生率[33]。這兩項應用CTA點樣征篩選血腫擴大高?；颊哌M行rFⅦa治療安全性和有效性的Ⅱ期臨床研究結果令人期待。

理想的止血藥物應能在局部發揮抑制纖溶、激活凝血機制的作用，而不導致系統性栓塞事件，同時還應考慮經濟成本。作為一種相對于rFⅦa更為經濟的止血藥物，氨甲環酸用于自發性ICH止血治療具有較大前景。目前，來自澳大利亞的多中心采用前瞻性隨機雙盲安慰劑對照的Ⅱ期試驗——點樣征指導的氨甲環酸治療預防血腫擴大研究（the spot sign and tranexamic acid on preventing ICH growth-australasia trial，STOP-AUST）預計入組100例點樣征陽性的急性自發性ICH患者，在發病4.5 h內隨機快速地于靜脈應用氨甲環酸或安慰劑治療，比較2組24 h血腫擴大發生率、90 d預后情況及嚴重血栓事件發生率，以評價點樣征用于篩選血腫擴大高?；颊卟⑶抑笇О奔篆h酸治療預防血腫擴大的安全性和有效性，進一步研究結果值得期待[34]。正在開展的來自英國的氨甲環酸治療超急性期原發性ICH患者的Ⅲ期試驗（tranexamic acid for hyperacute primary intracerebral haemorrhage，TICH）預期納入2000例8 h內的超急性期原發性ICH患者，隨機于靜脈快速應用氨甲環酸或安慰劑治療，隨訪觀察2組患者90 d的死亡或mRS、7 d或出院時的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分以及90 d的BI指數、生存質量和認知情緒狀況，同時評價嚴重不良事件發生情況，從而評估氨甲環酸治療超急性期原發性ICH的安全性、減少死亡或殘障的有效性[35]。

綜上所述，急性ICH早期止血治療的探索有望改變ICH臨床治療策略匱乏的現狀，對于降低死亡率、改善患者生存質量有重要價值。國際上正在進行的關于超急性期ICH止血治療的研究，其結果我們拭目以待。

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