急性缺血性卒中3 h內rt-PA溶栓的成本效用分析

潘岳松，王伊龍，廖曉凌，劉改芬，姜勇，王春娟，張潤華，王擁軍

發病早期給予溶栓治療是缺血性卒中搶救與減少病后致殘的有效方法之一。多項研究已表明，在卒中發病3 h內開展阿替普酶[重組組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA），商品名：愛通立；德國勃林格殷格翰公司]溶栓治療能有效地改善缺血性卒中的預后，并不增加出血的風險[1-2]。目前，國內注射用阿替普酶說明書內用于溶栓治療急性缺血性卒中的時間窗為3 h內。

根據中國卒中登記研究結果顯示，目前我國缺血性卒中3 h內rt-PA溶栓率不到2%；在排除了有溶栓禁忌證的人群后，在適合溶栓的人群中，其3 h內rt-PA溶栓率也不到10%。造成我國溶栓率低的原因可能是多方面的，比較院前延誤、院內延誤、擔心出血風險和經濟原因等。溶栓治療在我國能否有效的大范圍推廣，在一定程度上取決于其經濟性如何。3 h內溶栓的經濟性如何？是否能在中國的環境中進一步推廣？欲回答這些問題，需通過對急性缺血性卒中3 h內rt-PA溶栓治療開展藥物經濟學評價研究。

本研究基于中國缺血性卒中登記數據庫（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMSCHINA）中相關的信息，建立藥物經濟學評價模型，評價在中國醫療環境下，急性缺血性卒中3 h內rt-PA溶栓的成本效用情況。

1 對象與方法

1.1 模型構建 以急性缺血性卒中3 h內僅常規治療、無rt-PA溶栓治療作為對照方案，建立決策樹與Markov模型相結合的模型（圖1），模擬評價急性缺血性卒中患者在發病3 h內溶栓治療的短期（1～2年）和長期（30年）的成本效用情況。Markov模型模擬的循環周期，第一周期為90 d（與常規溶栓效果評價的隨訪時間相一致），之后的循環周期為1年。

1.2 模型參數及資料收集

1.2.1 模型參數 模型模擬的初始人群為10萬人，其特征采用中國目前溶栓治療相一致的人群（來自TIMS-CHINA研究）（表1），其中包括40%女性，平均年齡為63歲，發病后3 h內到達醫院，無溶栓禁忌證。本研究從醫療費用支付方的角度進行評價，包括政府、醫療保險和患者等。

表1 中國缺血性腦卒中登記研究中3 h內溶栓患者基本信息（N=754）

圖1 評價模型

溶栓治療后預后良好，改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS 0～1）、死亡和出血等結局的比值比（odds ratio，OR）（表2），卒中復發率、死亡率、非卒中死亡率及卒中復發后殘疾程度分布情況等方面的模型參數數據（表3）來自文獻回顧和TIMS-CHINA研究。

表2 不同時間段rt-PA治療結局與療效數據

表3 模型中使用的參數的估計值與變異范圍

1.2.2 成本 利用現有數據庫數據收集相關成本數據。成本包括rt-PA藥品費用、其他治療費用、檢查費用及其他醫療服務費用，溶栓后出血等不良事件的治療費用，出院后醫療費用（門診與住院康復、急診與二級預防用藥等）（表3）。由于患者的間接成本和隱形成本難以計算，故在本研究中暫不考慮因發病而引起的勞動生產力喪失等間接經濟成本和隱形成本。

1.2.3 健康效用 根據mRS評分情況，將患者的健康狀況劃分為4個狀態：無殘疾（mRS 0～1），輕度或中度殘疾（mRS 2～3），重度殘疾（mRS 4～5）和死亡（mRS 6）。在Markov模型模擬過程中，患者的健康狀況在這4個狀態間轉換。通過查閱文獻得到4個狀態下的健康效用值（表3）。兩種治療方案的健康效用采用健康調整壽命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）表示。QALYs的計算方法為：某一健康狀態的效用值乘以在這一狀態下的生命年。所有健康效用和資金進行時間貼現，貼現率均取3%（表3）[4]。

1.3 成本效用分析 采用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）對兩種治療方案的成本效用進行評價。ICER表示每獲得一單位健康效應所需的成本。分別評價短期（2年）和長期（30年）的ICER值。

ΔC：增量成本；ΔE：增量效果，通常以獲得的增量質量QALY表示

ICER大小及意義的判斷采用世界衛生組織宏觀經濟學和衛生委員會（2011）建議的意愿支付界值進行判斷[8]：

·增加的成本完全值得：ICER＜1人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）（2011年中國人均GDP為35 100元）/QALY；

·增加的成本可以接受：ICER＜3人均GDP/QALY；

·增加的成本不值得：ICER＞3人均GDP/QALY。

1.4 敏感性分析 溶栓治療長期（30年）的成本效用分析結果的穩定性采用單因素敏感性分析和概率性敏感性分析進行分析。單因素分析為結合實際情況對模型中的每一參數設定可能的取值范圍，在固定其他因素不變的條件下，取不同可能值用模型計算ICER值，其結果用龍卷風圖表示。概率性敏感性分析根據各參數的分布類型，采用Monte Carlo模擬的方法進行估計，模擬次數為10 000次，其結果采用成本效果可接受曲線表示。

2 結果

2.1 成本效用估計值 表4顯示模型模擬后短期和長期兩種治療策略下平均每人的成本與健康效用情況。結果顯示，rt-PA治療后1年平均每位患者增加成本10 130元，同時增加0.1個QALY，ICER值為93 796元/QALY，ICER＜3個人均GDP（105 000元）/QALY，rt-PA治療增加的成本即已是可以接受的。rt-PA治療后30年平均每位患者增加成本4780元，同時增加0.8個QALY，ICER值為5953元/QALY，ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY，rt-PA治療增加的成本完全值得。

2.2 單因素敏感性分析 對模型中主要的參數進行單因素敏感性分析可知，1.5 h內治療時90 d無依賴的OR值、年出院后治療費用等參數對模型擬合結果影響較大。而發生癥狀性顱內動脈的OR值、發病后死亡的患者單次住院費用及發生癥狀性顱內出血的額外治療費用等因素對模型擬合結果影響較小。所有參數單因素變化時，均仍低于ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY的標準，增加的成本完全值得。對模型結果影響較大的前十位因素龍卷風圖見圖2。

表4 模型擬合后平均每人成本與健康效用情況

圖2 模擬30年后結局單因素敏感性分析結果龍卷風圖

2.3 概率性敏感性分析 對30年模擬結果進行概率性敏感性分析顯示模型擬合結果較為穩定。概率性敏感性分析成本效果可接受曲線見圖3。進行10 000次模擬后，有22.8%的模擬結果認為rt-PA治療是可以節約成本的，95.1%的模擬結果是ICER＜1個人均GDP（35 100元）/QALY，增加的成本完全值得，99.6%的模擬結果是ICER＜3個人均GDP（105 000元）/QALY，增加的成本可以接受。

圖3 成本效果可接受曲線

3 討論

本研究顯示，在我國當前國情背景下，相對于無溶栓治療，急性缺血性卒中患者3 h內rt-PA溶栓后短期（1年或2年）和長期（30年）均具有經濟性。經過單因素與概率性敏感性分析，模型擬合結果具有高度穩定性。

急性卒中是中國首要的致死和致殘性疾病，每年將導致我國約30.1億傷殘調整生命年（disability-adjusted life-years，DALYs）的損失[9]。在發病3 h內開展rt-PA溶栓治療是目前有限的有循證醫學證據的急性缺血性卒中急性期治療有效的治療手段之一[1-2]。但由于各種原因，在排除了有溶栓禁忌證的人群后，我國適合溶栓的人群中3 h內rt-PA溶栓率也不到10%，而在美國3 h適合溶栓的人群中溶栓率達到了70%[10]。造成我國溶栓率低的原因可能是多方面的，經濟原因可能也是部分醫院和患者考慮的方面之一。目前，溶栓治療需額外支付阿替普酶藥品加上其他一些溶栓相關的治療配套檢查與服務費用約10 830元。相比之下，缺血性卒中（mRS 0～1；無溶栓治療）患者單次平均住院費用約為9526元。我們的研究顯示，相對于無溶栓治療，不管是短期還是長期，3 h內rt-PA溶栓治療均具有經濟性。本研究基于中國的數據建立模型，研究的結果將為國家制定符合我國國情的相關政策、醫院和患者選擇合適的治療方案提供重要的藥物經濟學數據參考。

英、美、加、法、澳和挪威等國都已對急性缺血性卒中溶栓的藥物經濟學進行了成本效用分析，均提示急性缺血性卒中溶栓治療對當地患者是具有經濟性[11-16]。由于我國卒中人口學特征、醫療體制與支付方式、藥品與醫療費用價格、患者的溶栓意愿與意識均與發達國家存在差異，發達國家的藥物經濟學評價結果不能直接照搬到我國使用。我們前期對在中國國情背景下，急性缺血性卒中4.5 h內rt-PA溶栓治療的經濟性進行了評價[17]，也得出了類似的結論。在我國，急性缺血性卒中4.5 h內rt-PA治療后30年平均每位患者增加成本6530元，同時增加0.422個QALY，ICER值為15 500元/QALY?？紤]到目前注射用阿替普酶的藥品說明書中仍為3 h內用藥，國內部分地區執行標準仍為3 h內溶栓為合理用藥，所以仍有必要對3 h內溶栓治療進行藥物經濟學評價研究。本次研究結果顯示缺血性卒中發病后3 h內進行rt-PA治療的增量成本效果比優于4.5 h內rt-PA治療的情況，其原因可能主要是因為rt-PA治療的療效隨著治療時間的延后而減弱有關。在3～4.5 h進行rt-PA治療，其相對而言于預后良好（mRS 0～1）的療效（OR=1.34）小于1.5 h以內（OR=2.55）和1.5～3 h（OR=1.64）的療效[3]。這也進一步提示，發生急性缺血性卒中后越早期進行溶栓治療的療效和經濟性均越優。

本研究的不足：①為了簡化模型和操作的可行性，在模型中我們只納入了rt-PA治療總體的額外費用，而沒有精細計算溶栓藥物本、額外核磁檢查、額外醫護服務投入以及住院時間變化等相關細目的費用；②家庭護理及誤工費用等間接費用在模型中未予考慮；③本模型重點關注缺血性卒中溶栓治療相關成本與結局，而心肌梗死和心力衰竭等其他疾病對患者治療費用與結局的影響在模型當中未予考慮。

綜上所述，在我國當前國情背景下，相對于無溶栓治療，急性缺血性卒中患者3 h內rt-PA溶栓后短期和長期均具有經濟性。研究結果數據可以為國家制定相關政策、醫院和患者選擇合適的治療方案提供重要的參考。

1 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS)[J]. JAMA，1995，274：1017-1025.

2 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

3 Lees KR，Bluhmki E，von Kummer R，et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：an updated pooled analysis of ECASS，ATLANTIS，NINDS，and EPITHET trials[J]. Lancet，2010，375：1695-1703.

4 Tung CE，Win SS，Lansberg MG. Cost-effectiveness of tissue-type plasminogen activator in the 3- to 4.5- hour time window for acute ischemic stroke[J].Stroke，2011，42：2257-2262.

5 國家統計局. 2010年中國人口普查[EB/OL].[2015-10-15]. 網址：http：//www.stats.gov.cn/tjsj/pcsj/rkpc/6rp/indexch.htm.

6 國家衛生部. 2012年中國衛生統計年鑒[M]. 北京：北京協和出版社，2012.

7 Wang YL，Pan YS，Zhao XQ，et al. Recurrent stroke was associated with poor quality of life in patients with transient ischemic attack or minor stroke：finding from the CHANCE trial[J]. CNS Neurosci Ther，2014，20：1029-1035.

8 《中國藥物經濟學評價指南》課題組；劉國恩，胡善聯，吳久鴻. 中國藥物經濟學評價指南(2011版)[J]. 中國藥物經濟學，2011，3：6-48.

9 Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al. Rapid health transition in China，1990-2010：findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J]. Lancet，2013，381：1987-2015.

10 Wang Y，Liao X，Zhao X，et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in China：analysis of the results from the Chinese National Stroke Registry (CNSR)[J]. Stroke，2011，42：1658-1664.

11 Fagan SC，Morgenstern LB，Petitta A，et al. Costeffectiveness of tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke[J]. NINDS rt-PA Stroke Study Group.Neurology，1998，50：883-890.

12 Sinclair SE，Frighetto L，Loewen PS，et al. Costutility analysis of tissue plasminogen activator therapy for acute ischaemic stroke：a Canadian healthcare perspective[J]. Pharmacoeconomics，2001，19：927-936.

13 Sandercock P，Berge E，Dennis M，et al. Costeffectiveness of thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke assessed by a model based on UK NHS costs[J].Stroke，2004，35：1490-1497.

14 Ehlers L，Andersen G，Clausen LB，et al. Costeffectiveness of intravenous thrombolysis with alteplase within a 3-hour window after acute ischemic stroke[J]. Stroke，2007，38：85-89.

15 Jung KT，Shin DW，Lee KJ，et al. Cost-effectiveness of recombinant tissue plasminogen activator in the management of acute ischemic stroke：a systematic review[J]. J Clin Neurol，2010，6：117-126.

16 Kim AS，Nguyen-Huynh M，Johnston SC. A costutility analysis of mechanical thrombectomy as an adjunct to intravenous tissue-type plasminogen activator for acute large-vessel ischemic stroke[J].Stroke，2011，42：2013-2018.

17 Pan Y，Chen Q，Zhao X，et al. Cost-effectiveness of thrombolysis within 4.5 hours of acute ischemic stroke in China[J]. PLoS ONE，2014，9:e110525.