高危非致殘性缺血性腦血管事件診療指南

王伊龍，趙性泉，劉新峰，曾進勝，許予明，趙鋼，徐安定，樊東升，陳康寧，何俐，彭斌0，董強，黃家星，劉亞杰，帥杰，羅本燕，汪昕，繆中榮，劉麗萍，王春雪，荊京，王擁軍，代表中國卒中學會指南編寫組

1 非致殘性缺血性腦血管事件（Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，NICE）及高危非致殘缺血性腦血管事件（High-risk Non-Disabling Ischemic Cerebrovascular Events，HR-NICE）的定義及產生背景

1.1 定義

NICE指發病后未遺留顯著殘疾的缺血性腦血管事件。包括以下3類人群：①短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）；②輕型缺血性卒中（minor ischemic stroke）（以下簡稱為輕型卒中）；③癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。

存在下列情況之一者，視為HR-NICE：①發病時間小于24 h的高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型卒中；②急性多發性腦梗死；③顱內或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄≥50%。

注意：①由于目前尚不統一，根據以往臨床研究結果，輕型卒中可定義為：A.美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤3分；B.NIHSS評分≤5分；C.改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤3分中的任意一種。②癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件定義為：發病時癥狀重，但就診時癥狀緩解為TIA或輕型卒中。③急性多發性腦梗死定義為計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示2個及以上新發梗死病灶。

1.2 產生背景

在病理生理上，TIA和輕型卒中是一個連續動態演變的過程，因此早期區分兩者的意義并不重要。TIA與輕型卒中有相似的流行病學特征，表現為早期卒中復發風險高[1]。TIA與輕型卒中有明確的早期強化抗栓治療降低卒中復發風險的循證醫學證據[2]。目前急性血管再通治療如靜脈溶栓治療和血管內機械取栓治療，往往將NICE人群（NIHSS評分≤5）剔除在外[3]。

1.3 HR-NICE是我國卒中預防的最佳防控人群

我國是世界上卒中負擔最重的國家之一[4]，HR-NICE有龐大的人群基礎，根據基于社區人群的中國成人TIA流行病學研究[5]，中國人口標化TIA患病率高達2.4%，據此推算中國TIA現患人群數量高達2390萬。中國國家卒中登記Ⅱ（China National Stroke RegistryⅡ，CNSRⅡ）數據顯示，缺血性卒中比例為85%，其中輕型卒中比例占缺血性卒中人群46.4%。考慮我國的經濟發展水平、人群健康素質及面臨的防治任務，應把HR-NICE作為最為重要的防治人群，也是目前腦血管病的最佳防控窗口人群。

推薦意見：

1. 建議將TIA、輕型缺血性卒中和癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件統稱為非致殘性缺血性卒中。將存在下列情況之一者，視為HR-NICE：①發病時間小于24 h的高危TIA（ABCD2≥4分）和輕型缺血性卒中；②急性多發性腦梗死；③顱內或顱外大動脈粥樣硬化性狹窄≥50%。（Ⅱa級推薦，C級證據）

2. 鑒于HR-NICE早期卒中復發風險高，建議將HR-NICE早期防治作為國家卒中防控的重要窗口。醫護人員應重視HR-NICE人群的管理及防治。（Ⅱa級推薦，C級證據）

2 NICE的早期風險評估及綜合干預

2.1 NICE的早期風險評估

多種因素能夠預測NICE的早期卒中復發風險，主要分為臨床預測因素、影像預測因素以及生物標志物預測因素3類，以臨床及影像評估研究最為豐富（表1，2）。

臨床預測因素：NICE的風險預測模型較多，如卒中預后評估工具（SPI）、Essen卒中風險評分（ESRS）、Hankey風險評分、LiLAC風險評分、California風險評分以及ABCD評分系統等[6-12]。其中以ABCD2[10]評分為代表的ABCD評分系統應用最為廣泛。ABCD2評分能夠很好地預測非致殘性缺血性卒中的卒中發生風險，并在中國人群中得到驗證[13]。

影像預測因素：研究表明，在建立于臨床癥狀及病史基礎上的ABCD2預測模型中增加影像學指標可以大大提高預測效果[11，14-15]，如果NICE出現新發腦梗死[11，15]（特別是多發梗死[16]），計算機斷層掃描血管造影術（computed tomography angiography，CTA）和磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）[17-19]檢查提示顱內外動脈狹窄或閉塞等，均提示患者卒中復發風險高。

生物標志物預測因素：血中的某些分子標志物水平升高，如超敏C反應蛋白（highsensitive C-reactive protein，hs-CRP）、可溶性CD40配體（soluble CD40L ligands，sCD40L）[20]、脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[21]以及糖化白蛋白（glycated albumin，GA）[22]等也可預測卒中復發風險。

因此，對于NICE患者應盡早完成風險評估，評估手段應考慮醫療機構硬件條件，評估流程見圖1。

指南證據推薦級別表

2.2 NICE的早期綜合干預

傳統觀點認為TIA和輕型卒中是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復發風險低于完全性、致殘性卒中。然而，研究表明，TIA患者早期發生卒中的風險很高[23]，7 d內的卒中風險為4%～10%，90 d卒中風險為10%～20%（平均11%）[8，10，12，24-26]，其中，ABCD2評分≥4分的高危患者90 d復發風險高達14%以上[10]；輕型卒中90 d復發風險為18%[1]。而急性卒中90 d內復發的風險為2%～7%（平均為4%），顯著低于TIA和輕型卒中患者。因此，TIA（特別是ABCD2評分≥4分的高危人群）和輕型卒中是嚴重的、需緊急干預的“卒中預警”事件，是最為重要的急癥，同時也是二級預防的最佳時機。

表1 各種缺血性卒中危險模型的入組人群及觀察時間

表2 ABCD評分系統

圖1 NICE的評估流程圖

研究顯示，對NICE進行早期干預能夠顯著降低卒中復發風險。EXPRESS（Early Use of Existing Preventive Strategies for Stroke）研究[27]表明，盡早積極干預，可比延遲干預顯著降低TIA和輕型卒中患者90 d卒中復發風險達80%，并且與延遲干預相比，早期干預并沒有增加顱內出血或其他出血風險。另外，早期積極地強化干預可顯著減少患者的住院天數、住院花費和6個月的致殘率[28]。SOS-TIA研究[29]中所有確診TIA或可能TIA患者均接受卒中預防項目，經過24 h TIA門診啟動緊急干預，結果同樣顯著降低了卒中復發風險。英國TIA專病門診及其他研究也證實，門診早期診治，能夠大大降低TIA卒中復發風險[30-33]。

推薦意見：

1. 建議對NICE患者進行早期系統評估，評估指標包括臨床、影像以及分子標志物，評估手段應考慮醫療機構硬件條件。（Ⅱa級推薦，B級證據）

2. 建議對于HR-NICE患者建立綜合防治體系及專病管理模式，盡早期干預治療。（Ⅱa級推薦，B級證據）

3 HR-NICE的防治

3.1 二級預防治療

EXPRESS與SOS-TIA研究結果表明，對HR-NICE進行早期危險因素防治，可能降低早期的卒中復發風險。同時TIA.org登記研究[34]也表明，長期指南指導下二級預防治療可以大大減少HR-NICE的卒中復發風險。具體的二級預防策略和缺血性腦血管病二級預防并無差異，詳見《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》[35]。有一些特殊人群需個體化治療，本指南單獨列出如下。

·胰島素抵抗

研究表明，伴有胰島素抵抗患者的卒中發生風險顯著升高[36-40]，且伴有胰島素抵抗的急性缺血性卒中患者溶栓后預后不良[41-42]。最新公布的卒中胰島素抵抗干預研究（Insulin Resistance Intervention after Stroke，IRIS）[43]表明，對于伴有胰島素抵抗的非糖尿病缺血性卒中或TIA患者，糖尿病藥物吡格列酮較安慰劑更有可能降低其卒中或心肌梗死（myocardial infarction，MI）的風險。但該治療會出現體重增加、水腫以及需要手術或住院治療的骨折的風險，因此要個體化治療。

·頸動脈狹窄

目前，頸動脈內膜剝脫術（c arotid endarterectomy，CEA）和頸動脈支架置入術（carotid artery stenting，CAS）已成為癥狀性頸動脈狹窄除內科藥物治療外的主要治療手段，并被指南推薦[35，44]。對北美癥狀性頸動脈內膜剝脫術試驗研究（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）及歐洲頸動脈外科試驗研究（European Carotid Surgery Trial，ECST）等研究結果的進一步分析發現，在HR-NICE患者發病后2周內早期施行CEA能夠顯著降低發病30 d內的卒中風險及死亡率，且出血風險低[45]。而頸動脈血供重建內膜剝脫術對比支架置入術的隨機臨床試驗（Carotid Revascularization EndarterectomyvsStenting Trial，CREST）提示CEA與CAS手術在治療癥狀性頸動脈狹窄短期與長期療效相當[46-47]，因此對于HR-NICE患者如有適應證，應提早行CEA或CAS手術。

推薦意見：

1. 對于伴有胰島素抵抗的非糖尿病HR-NICE患者可以根據個體化情況給予口服吡格列酮預防卒中復發，但要注意治療帶來的體重增加、水腫及骨折風險。（Ⅱa級推薦，B級證據）

小組合作學習是小學語文課堂教學中的重要教學模式之一，在將學生合理分組后，由教師分配學習任務，學生以小組為單位，對學習任務進行交流、討論，探尋問題的解決方式，最后將學習成果進行展示，教師和學生共同進行總結和評價。在小學語文課堂教學中，小組合作學習的開展，有助于強化學生的認知，鍛煉學生的主動探究能力，對于學生全面發展具有重要意義。

2. 對于存在CEA或CAS的治療指征的HR-NICE患者，如果無早期再通禁忌證，應在2周內進行手術。（Ⅱa級推薦，B級證據）

3.2 抗栓治療

目前抗栓治療已經成為TIA和缺血性卒中的標準治療方案，由于以往二級預防指南已經詳細描述了抗栓治療的循證醫學證據，本文不再贅述，僅羅列NICE相關的循證醫學證據。

3.2.1 非心源性HR-NICE的抗血小板治療

·阿司匹林+氯吡格雷

快速評估卒中和TIA以預防早期復發研究（Fast Assessment of Stroke and Transient Ischaemic Attack to Prevent Early Recurrence，FASTER）[48]針對NICE人群探討了阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療和阿司匹林單藥治療，觀察并比較了90 d的臨床預后情況。由于入組樣本量小，該研究未發現早期雙聯抗血小板治療降低卒中復發的絕對風險，但雙聯抗血小板治療組顱內出血風險未顯著增加。氯吡格雷用于高危急性非致殘性腦血管事件人群研究（Clopidogrel in Highrisk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）[2]入組5170例發病時間在24 h內的非心源性HRNICE患者。患者被隨機分配為兩組：①聯合應用氯吡格雷（首次300 mg負荷量，繼以75 mg/d）與阿司匹林（75 mg/d）治療21 d，之后單獨應用氯吡格雷（75 mg/d）至90 d；②阿司匹林（75 mg/d）90 d。比較兩組90 d治療的有效性及安全性。結果顯示，相對于阿司匹林單抗治療，雙抗治療能夠顯著減少90 d的卒中發生風險，未增加出血風險，且雙抗治療的獲益可持續一年，未出現心血管病雙抗治療中常見的氯吡格雷停藥后反跳現象[49]。需要注意的是，CHANCE方案并不針對心源性栓塞性HR-NICE，且研究中排除了高危出血風險患者，故在實際應用中應權衡出血與獲益。

由于CHANCE研究納入的受試對象全部為中國人群，因此雙抗應用的全球化推廣仍受到質疑，仍在美國進行中的新發TIA和輕型卒中血小板抑制研究（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke Trial，POINT）[50]與CHANCE研究設計類似，但在入組患者方面與CHANCE研究略有不同，其使用的氯吡格雷的負荷劑量更高，患者發病時間在12 h以內，而不是24 h，且入組人群均為西方人群。POINT研究將在西方人群中驗證雙抗治療是否有效。最新薈萃分析指出，雙抗治療的獲益可擴大至發病3 d的缺血性卒中患者，并可擴大到西方人群，但仍需等待POINT研究結果[51]。

目前，大量系統分析表明，短程阿司匹林聯合氯吡格雷雙聯抗血小板治療TIA及卒中相對于單聯抗血小板治療的療效顯著且不增加出血風險[51-57]。

·新型抗血小板藥

替格瑞洛對比阿司匹林治療急性卒中/TIA預后研究（Acute Stroke or Transient Ischemic Attack Treated with Aspirin or Ticagrelor and Patient Outcomes，SOCRATES）[58]針對HR-NICE人群，探討了替卡格雷單藥對比阿司匹林單藥治療的有效性及安全性。結果顯示，盡管替卡格雷對比阿司匹林能夠降低缺血性卒中事件，但主要臨床終點（卒中、MI和死亡）兩種治療方式差異均無顯著性。但替卡格雷對比阿司匹林并不增加出血風險。

·抗凝治療

華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內動脈狹窄研究（Warfarin–Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial，WASID）[59]以伴有癥狀性顱內動脈狹窄的NICE患者為主要研究對象，結果提示與阿司匹林相比，在伴有顱內動脈狹窄的輕型卒中或TIA患者中應用中等強度華法林的不良事件發生率更高，安全性不及阿司匹林。

主動脈弓相關卒中風險研究（Aortic Arch Related Cerebral Hazard Trial，ARCH）針對伴有主動脈粥樣硬化斑塊（存在大于4 mm的主動脈弓斑塊而無其他明確血栓來源）的NICE人群，比較了阿司匹林聯合氯吡格雷治療和華法林單獨治療[維持國際標準化比值（international normalized ratio，INR）2～3之間]對聯合血管性事件（腦梗死、MI、血管性死亡及顱內出血）的預防作用。由于樣本量不足，兩種治療方案中主要終點事件發生率差異無顯著性。但相對于華法林抗凝治療，雙聯抗血小板治療有增加獲益的趨勢，且減少血管源性死亡。兩種治療下出血風險一致，差異無顯著性[60]，仍需進一步研究。

推薦意見：

1. 對于非心源性NICE患者，建議給予口服抗血小板藥物而非抗凝藥物預防卒中復發及其他心血管事件的發生。（Ⅰ級推薦，A級證據）

2. 發病在24 h內的非心源性HR-NICE患者，應盡早給予氯吡格雷聯合阿司匹林治療21 d（氯吡格雷首日負荷量300 mg），隨后氯吡格雷單藥治療（75 mg/d），總療程為90 d。（Ⅰ級推薦，A級證據）

3. 對于伴有主動脈弓動脈粥樣硬化斑塊證據的NICE患者，口服抗凝藥物與阿司匹林聯合氯吡格雷藥物治療效果的比較尚無肯定結論。（Ⅱa級推薦，B級證據）

3.2.2 心源性HR-NICE的抗凝治療

心源性腦栓塞是心房顫動的重要并發癥。研究表明，心房顫動患者口服華法林抗凝治療能有效預防缺血性卒中[61-62]，使卒中發生風險下降60%以上[63]。因此，若無禁忌證，理論上所有發生過卒中事件的心房顫動患者都需要長期口服抗凝藥物治療，但在臨床實踐中，心房顫動患者的華法林使用卻存在嚴重不足[64-67]。

針對心源性（伴有非瓣膜性心房顫動）HR-NICE人群的二級預防抗凝治療研究較少。歐洲心房顫動試驗（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）[68]指出，與安慰劑相比，華法林能明顯降低HR-NICE的聯合終點事件（血管性死亡、MI、卒中或系統性栓塞），年卒中風險從12%降低至4%。

推薦意見：

對伴有非瓣膜性心房顫動的HR-NICE患者，推薦使用適當劑量的華法林口服抗凝治療，預防再發的血栓栓塞事件。華法林的目標劑量是維持INR在2.0～3.0。（Ⅰ級推薦，A級證據）

3.3 溶栓治療

患者病情輕微而排除在阿替普酶（alteplase，rt-PA）靜脈溶栓治療之外的缺血性卒中患者中，約30%預后不良[69]，提示應重視對該類患者的評估和關注，以篩查可能從溶栓獲益的患者。

針對NICE人群進行溶栓治療的研究很少，替奈普酶治療動脈閉塞的輕型卒中（TNKTissue-Type Plasminogen Activator Evaluation for Minor Ischemic Stroke With Proven Occlusion，TEMPO-1）研究[70]納入50例CTA顯示顱內動脈閉塞的輕型卒中患者，分別給予替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg治療。主要終點事件為癥狀性顱內外出血、嚴重的口舌水腫以及溶栓相關低血壓。次要終點事件為完全和部分性血管再通、90 d神經和功能結局以及復發事件（卒中進展或卒中復發）。結果顯示替奈普酶治療顱內動脈閉塞的輕型卒中患者安全有效。因此，TEMPO-2研究也已經啟動。

一些回顧性研究也探討了NICE溶栓治療的有效性及安全性。美國國立神經病學與卒中研究所rt-PA卒中研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study，NINDS）的一篇回顧性分析中[71]，以5種不同輕型卒中患者定義來比較溶栓組與安慰劑組患者，同安慰劑組相比，溶栓組均顯示能從rt-PA靜脈溶栓中獲益的趨勢，而溶栓組36 h內癥狀性顱內出血的發生率為0.5%～4.0%（安慰劑組均為0），但由于各組的例數均較少，差異均無顯著性。NINDS研究的另一項回顧性分析顯示[72]，選擇基線NIHSS評分≤5分者作為輕型卒中患者進行比較分析，僅58例（42例溶栓，16例安慰劑）入選，未能顯示兩組的治療結局差異有顯著性，溶栓組有1例癥狀性顱內出血（symptomatic intracraninal hemorrhage，sICH）（2.4%），安慰劑組無sICH。國際卒中試驗-3（the Third International Stroke Trial，IST-3）[73]回顧性分析選取發病3 h內、基線NIHSS評分≤5分的標準溶栓組和安慰劑組的患者進行比較分析，以探討輕型卒中患者是否能從rt-PA靜脈溶栓中獲益。結果顯示：共106例患者入選（溶栓組55例，安慰劑對照組51例），溶栓組存活和生活自理[定義為牛津殘障評分（Oxford Disability Score，OHS）0～2分]的比例顯著高于安慰劑組（84%vs65%），但結局良好（定義為OHS 0～1分）的比例兩組無顯著差別（60%vs51%）。溶栓組無患者發生癥狀性顱內出血。通過對美國GWTG（Get With The Guideline）登記數據庫進行分析，在2010年5月-2012年10月的數據中共有5910例發病4.5 h內到院接受tPA靜脈溶栓治療的輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分）[74]，結果顯示，癥狀性顱內出血發生率為1.8%，威脅生命或嚴重的系統性出血的發生率為0.2%，死亡率也很低，為1.3%，但是在出院時，仍有30.3%的患者不能獨立行走，29.4%的患者不能直接回家。高齡、非洲裔、糖尿病及NIHSS評分較高的患者相對短期結局更差。

另一個多中心的卒中登記數據庫回顧分析[75]，選擇發病4.5 h內且NIHSS評分≤5分的急性缺血性卒中患者，根據是否接受了tPA靜脈溶栓分為兩組，并校正了兩組的基線差異。結果共入選了1386例患者，其中194例進行了靜脈溶栓。溶栓治療組卒中后3個月mRS 0～1分的比例顯著高于未溶栓組，溶栓組癥狀性顱內動脈出血的發生率也非顯著性地高于未溶栓組。一項挪威單中心研究[76]和一項澳大利亞的大型注冊研究[77]均表明溶栓治療可為輕度急性缺血性卒中（NIHSS評分≤5分）患者帶來獲益。

目前缺乏針對輕型卒中的溶栓治療隨機對照研究，在進行中的大規模的隨機對照研究包括：①阿替普酶治療輕型卒中的有效性及安全性研究[A Study of the Efficacy and Safety of Alteplase in Patients With Mild Stroke，PRISMS（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02072226）]。該研究自2014年5月開始，計劃研究例數為948例輕型卒中患者（NIHSS評分≤5分），目前仍在進行中，預計2018年8月完成全部病例入組及隨訪；②TEMPO-2研究（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02398656）是TEMPO-1的延續，目前仍在進行中，預計2021年完成全部病例入組及隨訪。

推薦意見：

1. 鑒于既往大量隨機對照研究將NICE人群排除，因此缺乏NICE人群溶栓治療循證醫學證據，但NICE患者不應被靜脈溶栓治療排除，因為上述患者可能從靜脈溶栓中獲益。（Ⅱa級推薦；C級證據）

2. 發病3～4.5 h，癥狀持續在30 min以上者，應盡早啟動溶栓評估，權衡風險與獲益以判斷是否行靜脈溶栓治療。（Ⅱa級推薦；C級證據）

3. 對于NICE人群最佳溶栓獲益人群的確定，仍需大型臨床研究加以證實。（Ⅱa級推薦；C級證據）

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