急性缺血性卒中靜脈應(yīng)用阿替普酶納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)聲明（第五部分）美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會致醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

9 出血傾向或凝血功能障礙病史

目前的美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說明和2013年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南均指出，此前已知存在或出現(xiàn)急性出血傾向或凝血障礙是急性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的絕對禁忌證。在臨床實(shí)踐中，凝血功能障礙通常由抗凝治療所導(dǎo)致，本聲明也對這些情況進(jìn)行了討論。凝血障礙的其他潛在原因包括肝硬化、終末期腎臟疾病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、維生素K缺乏、膿毒血癥、抗磷脂抗體綜合征和先天性疾病。

9.1 腎衰竭 終末期腎臟疾病可以通過多種機(jī)制引起出血傾向。盡管可能發(fā)生血小板減少，但這并不是導(dǎo)致出血的主要原因，而血小板功能異常在臨床出血中的作用更加顯著。而且終末期腎衰時還會發(fā)生凝血塊回縮障礙、內(nèi)皮功能改變及抗凝血酶Ⅲ和C蛋白等血液凝固抑制劑的減少。只有少數(shù)研究對腎衰患者應(yīng)用阿替普酶治療卒中進(jìn)行了探討，同時這些研究對腎衰的定義也各不相同（表14）。

一項(xiàng)大型的美國數(shù)據(jù)庫分析比較了1072例透析依賴腎衰患者與和81 070例非透析依賴腎衰患者進(jìn)行溶栓治療的情況。透析依賴組有更多的合并癥（包括未特指的凝血功能障礙），但對年齡、性別和合并癥進(jìn)行調(diào)整后，與那些非透析依賴的患者相比，透析依賴的患者接受靜脈阿替普酶治療后有更高的院內(nèi)死亡率（OR1.9，95%CI1.33～2.78）和更低的中重度致殘率（OR0.6，95%CI0.43～0.8）。與未接受靜脈阿替普酶治療的非透析依賴患者相比，未進(jìn)行溶栓治療的透析依賴的腎衰患者其死亡率顯著升高（10%vs4%）。這提示該組的死亡率升高與應(yīng)用阿替普酶并無相關(guān)性。

表14 評價合并腎衰的急性卒中患者靜脈應(yīng)用rtPA治療的研究總結(jié)

在一項(xiàng)多中心回顧性研究中，卒中患者使用了較低劑量的阿替普酶（0.6 mg/kg），其中腎功能不全的患者（估計(jì)腎小球?yàn)V過率＜60 ml·min-1·1.73 m-2）較無腎功能不全的患者有更高的ICH（OR1.81，95%CI1.16～2.84）和sICH（OR2.64，95%CI1.10～6.56）風(fēng)險。值得注意的是，腎功能不全的患者年齡更大，合并心房顫動、高血壓、缺血性心臟疾病以及抗凝藥物使用史者更多。其他觀察性研究并未發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者與腎功能正常患者在接受靜脈阿替普酶治療后的顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）或癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率差異有顯著性，盡管腎功能不全患者的死亡率和不良預(yù)后的發(fā)生率更高。眾所周知，腎功能衰竭是急性卒中患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，但目前積累的證據(jù)并不支持對急性卒中合并終末期腎衰的患者禁用靜脈阿替普酶治療。

9.2 肝功能衰竭 肝硬化會導(dǎo)致各種內(nèi)源性促凝血和抗凝血途徑的功能障礙。多種因素均可導(dǎo)致抗凝異常，包括凝血因子生成減少（因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和ⅩⅢ）、血小板功能受損、纖維蛋白原異常和血小板減少。然而，這些作用可以為如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶等抗凝因子的水平降低所抵消。抗凝作用通常更為明顯，因?yàn)槠淇裳娱L一些常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，如凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）或部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT），但促凝血作用并不容易反映出來。終末期肝病患者也會出現(xiàn)明顯的臨床纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，在失代償肝硬化患者中的發(fā)生率高達(dá)5%～10%。纖溶亢進(jìn)可延長出血，理論上會加重合并終末期肝病急性卒中患者接受靜脈阿替普酶治療后的出血并發(fā)癥，但尚無研究加以證實(shí)。總體而言，肝功能衰竭患者的血凝狀態(tài)既可以是促凝血也可以是抗凝血。對于有終末期肝病史的患者來說，當(dāng)其PT、INR和aPTT值為正常時，并沒有證據(jù)表明應(yīng)禁止其靜脈應(yīng)用阿替普酶治療急性缺血性卒中。

9.3 血液系統(tǒng)疾病 有血液系統(tǒng)疾病病史的患者常被視為有出血傾向，因而發(fā)生卒中時可能會被排除于接受靜脈溶栓治療。雖然臨床出血是如白血病等血液病的主要并發(fā)癥之一，但值得注意的是，惡性血液疾病的血栓形成率往往與實(shí)體瘤一樣高甚至更高。引起惡性血液病出血風(fēng)險增加的因素有很多，包括血小板減少、播散性血管內(nèi)凝血以及纖溶過度亢進(jìn)。

可用于指導(dǎo)有血液系統(tǒng)疾病病史的卒中患者是否可以靜脈應(yīng)用阿替普酶的相關(guān)數(shù)據(jù)極少。小型觀察性研究的結(jié)果表明，當(dāng)其他條件都符合時，一般的癌癥病史不應(yīng)成為妨礙卒中患者接受靜脈阿替普酶治療的原因。一項(xiàng)單中心回顧性研究納入了44例卒中后接受溶栓治療的癌癥患者，其中5例為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括慢性粒細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和原發(fā)性血小板等疾病均包括在內(nèi)，但并未報道相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率和患者結(jié)局。一篇研究報道了1例合并淋巴細(xì)胞白血病的24歲男性卒中患者，在糾正血小板減少（輸血前血小板計(jì)數(shù)43 000個/mm3）后接受了靜脈阿替普酶治療，其治療過程中未并發(fā)生sICH，3月后的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分為0分。

總之，對于已知存在血液疾病的卒中患者來說，還缺乏相關(guān)證據(jù)支持或反對對其靜脈應(yīng)用阿替普酶。如其他情況一樣，醫(yī)生應(yīng)以患者個體為基礎(chǔ)，充分考慮出血風(fēng)險和溶栓的潛在獲益。

9.4 出血傾向/凝血功能障礙病史：推薦建議對于有潛在出血傾向或凝血功能障礙臨床病史的急性卒中患者，其接受靜脈阿替普酶治療的安全性和療效仍是未知的。實(shí)施靜脈阿替普酶治療應(yīng)考慮到不同病例的不同情況（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。