肱動脈內皮依賴性舒張功能障礙與非心源性缺血性卒中復發關系研究

李沛，張俊霞，唐莉，張蓉，華國勇，胡全忠，侯倩

我國缺血性卒中（ischemic stroke，IS）患者逐漸增加[1]，且卒中年復發率高達16%～29%[2]。研究顯示，發生心腦血管事件的危險性與血管內皮功能失衡有關[3]。血管內皮細胞功能障礙不僅可以存在于大血管，也可存在于外周血管[4]。肱動脈血流介導的舒張功能（flow mediated dilation，FMD）作為評估外周血管內皮功能狀態的無創性手段，已逐漸被應用于心血管疾病及外周血管功能評估[5-6]，而FMD對于卒中復發的預判價值鮮有報道。本文研究外周血管FMD功能障礙與非心源性缺血性卒中復發之間的關系，探討FMD預測非心源性卒中復發的價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續入組2010年1月-2013年12月在青海省人民醫院神經內科住院治療的初發非心源性缺血性卒中急性期患者。入組標準：①年齡40～85歲；②首次發病，非心源性缺血性卒中的診斷符合歐洲卒中協會（European Stroke Initiative，EUSI）指南的診斷標準[7]，并經顱腦計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）檢查證實；③發病2周內，Glasgow昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分＞14分；④隨訪期間能規律服用抗血小板聚集藥物、降壓藥、調脂藥及降糖藥等。排除標準：①既往短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）、缺血性及出血性卒中病史者；②心源性卒中；③嚴重的心、肺、肝、腎功能不全者；④合并有胰腺、腎上腺或甲狀腺等內分泌疾病者；⑤隨訪期間不規律用藥或不能合作完成實驗室、影像學、心臟超聲等檢查者；⑥腫瘤患者；⑦不同意參加隨訪者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI），糖尿病史[8]、血脂異常病史[9]、心血管疾病病史[10]、既往外周血管病/心血管病病史[10]、吸煙史、入院時美國國立衛生院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分等。

1.2.2 FMD測定和分組 患者于首次發病2周內采集肱動脈FMD數據。參照美國血管超聲評價肱動脈內皮依賴性舒張功能的應用指南[11]，方法為受試者取仰臥位，右上肢外展15°，于肘窩上2～5 cm進行肱動脈超聲檢查，取直縱切面，在舒張末期測肱動脈內徑，取3個心動周期的平均值為基礎肱動脈內徑（D0），然后將水銀柱血壓計的袖帶放在受試者肱動脈的遠端，充氣加壓到250 mmHg，維持5 min后袖帶快速放氣，于放氣后60～90 s測肱動脈最大內徑（D1），以加壓前后肱動脈內徑的變化率作為評價內皮依賴性血管舒張功能的指標，即FMD=[（D1-D0）]/D0×100%。

根據FMD水平進行分組，分別為非心源性缺血性卒中合并重度FMD受損組（FMD＜4.5%）、非心源性缺血性卒中合并輕度FMD受損組（4.5%≤FMD＜10%）和非心源性缺血性卒中外周FMD功能正常組（10%≤FMD＜20%）[12]。

1.2.3 實驗室檢測 患者于首次發病2周內抽取空腹靜脈血標本，3 h內分離血清，-70℃冷凍。檢測血清纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。檢測標本按試劑盒說明同批次操作完成。

1.2.4 隨訪 入組12個月±2周后通過門診面對面隨訪缺血性卒中復發情況。其中，卒中復發標準[13]：①原有的神經功能缺失癥狀和體征好轉或消失后，再出現新的同側或對側的神經功能缺失癥狀和體征；②首發的癥狀和體征加重，并排除進展性卒中；③上述情況經頭顱CT或MRI證實≥2個病灶。所有復發卒中患者均復查了頭顱影像學，隨訪者通過全面評價患者在青海省人民醫院和其他醫院所有可得到的記錄，包括診療記錄，死亡證明和患者的臨床表現等后確定。1.3 統計學方法 應用SPSS 17.0軟件包行統計處理。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態分布的計量資料以中位數和四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以頻數和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。應用Logistic回歸分析篩選卒中復發的獨立危險因素，并計算比值比（odds ratio，OR）和95%可信區間（confidence interval，CI）。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 研究期間共入組126例患者，其中男性61例，女性65例，年齡40～85歲，平均年齡（60.69±10.20）歲。重度FMD受損組、輕度FMD受損組和FMD功能正常組分別有26例、54例和46例。入組12月后隨訪，3例失訪，分別為重度FMD受損組失訪1例（女性1例），輕度FMD受損組失訪2例（男1例，女1例），被剔除，余123例患者資料完整獲得。

3組患者在年齡、性別、體重指數、首次發病時NIHSS分值、糖尿病、高血壓、血脂異常、凝血功能、吸煙、心血管疾病等卒中危險因素方面差異均無顯著性（表1）。

2.2 缺血性卒中事件復發情況 隨訪12個月，3組患者卒中復發率分別為8例（32.0%）、12例（23.1%）、4例（8.7%），組間存在顯著性差異（χ2=6.552，P=0.033）。進一步兩兩比較結果顯示：重度FMD受損組復發率顯著高于FMD正常組（P=0.016）；重度FMD受損組與輕度FMD受損組、輕度FMD受損組與FMD正常組復發率差異均無顯著性。

表1 3組臨床、影像基線特征及實驗室指標的比較

2.3 缺血性卒中復發危險因素分析 隨訪1年，有24例（19.5%）患者發生卒中復發。對復發組和無復發組進行單因素分析顯示：復發組合并糖尿病（P=0.002）、高血壓（P=0.002）、FMD功能障礙（P=0.033）、CRP值升高（P=0.004）均顯著高于非復發組（表2）。將單因素分析中P＜0.1的變量納入多變量Logistic回歸分析，結果顯示糖尿病（OR3.657，95%CI1.135～11.777，P=0.030），高血壓（OR3.286，95%CI1.069～10.104，P=0.038），FMD重度受損（OR6.155，95%CI1.333～28.420，P=0.020），CRP（OR1.053，95%CI1.001～1.107，P=0.045）是非心源性缺血性卒中患者一年缺血性卒中事件復發的危險因素。

表2 缺血性卒中復發組與非復發組的單因素比較

3 討論

缺血性卒中是卒中發病頻率最多的一型[14]。在導致非心源性缺血性卒中眾多的危險因素中，血管內皮功能障礙越來越受到關注。內皮功能障礙是動脈硬化（atherosclerosis，AS）啟動的先兆，同形態學改變相比，敏感性更高[15]，識別血管內皮功能異常對臨床治療十分重要。

以往用來評估血管內皮功能的方法包括頸動脈內-中膜厚度，但其局限于反映血管形態的改變[16]，而血管造影檢查由于具有創傷性和經濟學原因，在臨床特別是基層醫院的應用有局限性。

高分辨率超聲測量肱動脈FMD技術是近年發展起來的一項無創、便捷、可重復的定量檢測技術，通過無創的超聲檢查完成，其原理為通過外周血管內反應性充血，剪切力增高，誘導內皮細胞內一氧化氮（nitric oxide，NO）釋放[17-19]，出現血流介導的內皮依賴性的血管擴張，以血管加壓前后內徑變化率作為評價內皮依賴性血管舒張功能的指標。正常人肱動脈阻斷5 min后，FMD值波動于10%～20%之間，而內皮功能障礙者擴張率明顯減少或無擴張。Celermajer等[12]于1992年第一次應用這種方法評估血管內皮細胞功能，后吳康智等[20]用體外超聲顯像技術證實冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者存在肱動脈血管內皮損傷，隨后的試驗進一步表明FMD受損及其后發生的早期動脈粥樣硬化增加了心血管事件的風險[21]，且肱動脈FMD受損程度可能與心血管病血管病變程度相關[22]，并可用于評估糖尿病患者發生心血管事件的風險[23-24]。但是目前國內外對缺血性卒中合并不同程度FMD功能障礙患者的預后研究鮮見報道，現僅有證據表明FMD可能與腦微出血灶、陳舊性缺血性卒中相關[25]。

本研究探討了FMD與非心源性缺血性卒中復發之間的關系，發現FMD重度功能障礙是非心源性缺血性卒中復發的獨立危險因素。結合國外研究結果，亦支持FMD＜4.5%是缺血性卒中復發的獨立預測因子[26-27]，原因可能是血管舒張功能受損，血管痙攣，同時慢性間斷缺血、缺氧可激活炎癥途徑，動脈粥樣硬化形成加速，引起缺血性卒中的復發。本研究中FMD輕度受損與卒中復發之間未表現獨立相關性，可能是由于FMD輕度受損尚未造成血流動力學損害，患者尚有一定的血流儲備功能。

與既往研究相似，本研究同樣顯示糖尿病、高血壓及CRP與卒中復發獨立相關[28-31]。此外單變量分析提示吸煙與卒中復發存在臨界相關性，校正其他混雜因素并無獨立相關性，但結合既往研究顯示吸煙易致血管內皮功能失調，進而引起動脈粥樣硬化[32]，考慮到本研究病例數有限，吸煙在卒中復發中的作用有待進一步大樣本研究澄清。

本研究由于病例數較少、隨訪時間較短，并未對FMD功能異常患者行干預治療。應進一步針對非心源性缺血性卒中患者FMD進行治療干預研究，為規范卒中二級預防提供有力證據,降低卒中的復發率。

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