社區2型糖尿病人群中糖化血紅蛋白與頸動脈斑塊的相關性研究

張潤華，劉改芬，王伊龍，潘岳松，姜勇，李柏宏，田蕊，張國軍，陳燕，林金嬉，田愛紅，東黎光，郝春怡，沈凌霞，王擁軍

據中國疾病預防控制中心報道，2010年我國成人糖尿病患病率達到11.6%，估計我國成人糖尿病患者人數近1.139億[1]。糖尿病是卒中的高危人群，最新一項薈萃分析表明，女性和男性糖尿病患者與卒中的相對危險度分別為2.28和1.38[2]。預防高危人群中卒中發生，是提高糖尿病患者生活質量和降低疾病負擔的重要途徑。動脈粥樣硬化是糖尿病患者重要的并發癥，而頸動脈斑塊是動脈粥樣硬化的早期指標，與心腦血管疾病密切相關。糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）作為機體糖調節的生物標志物，是微血管病變和大血管病變的獨立危險因素[3]。HbA1c是否可以作為糖尿病患者動脈粥樣硬化的標志物，目前尚無定論。本研究旨在分析在社區中糖尿病患者的糖化血紅蛋白和頸動脈斑塊的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 來自北京市石景山社區40～79歲參與體檢的居民，所有志愿參加體檢的社區居民在2015年6-7月統一接受了問卷調查、一般體格檢查和糖化血紅蛋白、頸動脈超聲的檢測。納入對象為自報既往有醫生明確診斷的糖尿病病史，或正在服用降糖藥或胰島素者，本次研究共納入552例，其中男218例，女334例，平均年齡60.5歲。本項研究通過了首都醫科大學附屬北京天壇醫院倫理委員會的批準，所有參與調查的居民都已簽署知情同意書。

1.2 研究方法 本研究采用橫斷面調查的方法，相關信息是由經過統一培訓合格的調查員和頸動脈彩超檢測員進行收集。問卷調查包括一般人口學信息、疾病史、目前用藥情況、飲食控制情況、行為生活方式和睡眠情況等。其中，飲食控制情況和睡眠情況采用自我報告的方法收集。體格檢查包括身高、體重及血壓的測量。所有調查對象要求空腹12 h以上，抽取靜脈血進行實驗室檢測。檢測項目包括甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHO）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein，LDL）、HbA1c。所有血液檢測指標均在我院檢驗科進行。相關指標定義：①體重指數（body mass index，BMI）：體重/身高2（kg/m2）；②用藥信息：指每周服用兩次以上的才算；③按照HbA1c濃度進行分組：低水平組（＜6.5%）、中水平組（6.5%～7.5%）、高水平組（≥7.5%）。

1.3 頸動脈超聲 本研究中對所有調查對象采用三維頸動脈超聲檢查，其利用現有的二維成像系統，通過存儲有效信息，利用專有軟件和算法對圖像進行處理，進行三維建模。由專業的圖像處理人員進行后期處理，最終得到頸動脈超聲報告中的相關指標。本次使用超聲儀器廠家和型號分別是GE-LOGIQe便攜式超聲儀和Sonosite-TITAN便攜式超聲儀，三維超聲頸動脈成像軟件使用的型號為V7.1.0。本研究中采用頸動脈斑塊作為研究終點指標。掃描范圍為雙側頸總動脈分叉前15 mm和分叉后10 mm（共25 mm），掃描過程中探頭進行勻速移動，保證血管橫截面顯示清晰良好。頸動脈斑塊診斷標準為：突入動脈管腔，邊界清晰，且內膜-中膜厚度（intima-meda thickness，IMT）＞1.5 mm，且面積＞5 mm2以上者。

1.4 質量控制 所有調查員均接受統一的調查前培訓工作，質控員對每份問卷進行現場質控和監察，確保調查信息的準確性和完整性。要求調查對象攜帶近期服用藥物的包裝，確保藥物分類正確。負責頸動脈超聲的醫護人員全部經過規范化培訓，且經培訓考核合格。收集的頸動脈超聲圖像由影像判讀中心按照統一判讀標準進行中心化判讀。

1.5 統計學方法 數據錄入采用專業錄入軟件，進行雙人雙錄入核查比對。采用SAS 9.4進行統計分析。描述正態分布數據時采用，非正態數據采用中位數（四分位間距）表示。比較兩組計量資料差異時，使用t檢驗或非參數檢驗，比較兩組計數資料時，進行χ2檢驗。分別采用單因素和多因素Logistic回歸進行危險度分析。根據年齡、BMI、高血壓分別分為中年組（＜60歲）和老年組（≥60歲）[2]、低BMI組（＜24 kg/m2）和高BMI組（≥24 kg/m2）[4]、高血壓組及非高血壓組，分別進行分層分析。顯著性水平設為0.05。

2 結果

2.1 研究對象的特征描述 研究對象總體斑塊檢出率為41.9%，其中男性和女性頸動脈斑塊檢出率分別為51.8%、35.3%。糖化血紅蛋白的平均濃度為（7.25±1.53）%。根據頸動脈斑塊檢出情況分為非斑塊組和斑塊組，非斑塊組糖化血紅蛋白平均濃度為（7.16±1.21）%，斑塊組平均濃度為（7.37±1.56）%。兩組性別、年齡、吸煙率、高密度脂蛋白膽固醇、阿司匹林使用率這些指標的差異具有顯著性，其他特征和指標在兩組的分布差異無顯著性（表1）。

2.2 糖化血紅蛋白與頸動脈斑塊危險性的關系單因素Logistic回歸分析結果顯示，HbA1c每升高一個單位，糖尿病患者發生頸動脈斑塊的危險性增加10%，但差異無顯著性。如表2所示，當調整年齡性別之后，進行多因素Logistic回歸分析，HbA1c與頸動脈斑塊的危險性變為正相關，且差異具有顯著性（P=0.047）。依次校正疾病史、血脂、用藥史等因素后，HbA1c的危險度始終為正相關。在全模型（模型5）分析中，糖尿病患者中HbA1c濃度每升高一個單位，其斑塊檢出比值比（OR）值為1.16（95%CI1.02～1.33，P=0.025）。當HbA1c濃度進行分組處理后，校正年齡、性別、疾病史、血脂、用藥史、體育鍛煉等級、睡眠時間，多因素Logistic回歸分析結果顯示，以低水平組為參照，高水平組的OR值為1.71（95%CI1.06～2.76，P=0.028），而中水平組的OR值為1.40（95%CI0.87～2.25，P=0.170）。

2.3 按照年齡和BMI分層，多因素Logistic分析結果 按照年齡進行分層后，校正模型5中其他因素，發現年齡＜60歲組人群中，HbA1c與頸動脈斑塊危險性為正相關且具有統計學意義（OR=1.30，95%CI1.03～1.65，P=0.027）。按照BMI分層后，校正模型5中其他因素后，結果發現BMI≥24 kg/m2組的OR值1.27（95%CI1.08～1.50，P=0.003）。按照是否伴發有高血壓分層后，結果顯示有高血壓組的危險度關聯更強（OR=1.28，95%CI1.07～1.53，P=0.008）。而在≥60歲組、BMI＜24 kg/m2組及非高血壓組，其危險度相對較弱，且差異都不具有顯著性（表3）。

3 討論

本研究發現，在調整年齡、性別因素后，2型糖尿病患者中糖化血紅蛋白濃度和頸動脈斑塊檢出率具有相關性，當調整疾病史、行為生活方式、用藥史等因素后，HbA1c每升高1%，其頸動脈斑塊的風險增加16%。進一步分層分析，發現年齡＜60歲組、BMI≥24 kg/m2組、伴有高血壓組的HbA1c與頸動脈斑塊檢出相關，且差異具有顯著性，而在年齡≥60歲組、BMI＜24 kg/m2組、非高血壓組，其二者相關性沒有統計學意義。

表1 非斑塊組與斑塊組的基本特征比較

表2 HbA1c與頸動脈斑塊相關性的Logistic回歸分析

糖化血紅蛋白可反映近幾個月的血糖控制情況，已經被推薦作為篩查和診斷糖尿病的指標之一[5]。近年來，糖尿病人群中HbA1c與血管病變的關系成為研究熱點，但對于二者之間的作用形式并未得到一致結論。來自瑞典國家糖尿病登記的隊列研究報告，在2型糖尿病人群中，HbA1c每升高1%，心血管疾病的危險性增加10%～11%，與基線調查HbA1c為7.5%人群相比，基線HbA1c平均濃度為6.5%人群發生心血管疾病的危險性可降低16%[6]。而在一項大型隨機對照試驗中，并未發現對糖尿病患者血糖進行積極控制（HbA1c濃度降低到6.0%）顯現出對微血管病變的有益作用[7]。對于HbA1c濃度對頸動脈粥樣硬化的危險性目前結論也尚不一致。國內一項2型糖尿病合并頸動脈斑塊的相關性研究中，并未發現HbA1c和頸動脈斑塊的相關性[8]。而一項來自韓國的研究發現，2型糖尿病患者中HbA1c濃度的高低與頸動脈斑塊有關，其高水平組參照低水平組的OR值為2.66（95%CI1.06～6.66）[9]。其與本研究的結論相一致，但比本研究的OR值要高，可能是校正因素不同或劃分組水平不同所導致。

表3 按照不同因素分層的HbA1c和頸動脈斑塊多因素分析結果

在精準醫學提出的大背景下，許多學者建議對2型糖尿病患者制訂個性化HbA1c控制水平。來自瑞典糖尿病患者電子數據庫的隊列研究發現，接受糖尿病治療的人群中，HbA1c與心血管疾病死亡之間呈J型曲線，對于口服降糖藥和使用胰島素治療者，HbA1c濃度分別為6.8%、7.3%時，心血管疾病死亡危險得到最低點，同時發現患者個人的教育程度也將影響HbA1c和心血管疾病事件的發生[10]。來自日本一項老年男性的橫斷面調查中，作者發現低水平HbA1c在BMI≤23 kg/m2組比BMI＞23 kg/m2組中頸動脈斑塊檢出的危險性更高[4]。在本研究中，依據年齡、BMI和高血壓病史進行分層分析，發現年齡＜60歲者、BMI≥24 kg/m2、伴發高血壓者，糖化血紅蛋白對其頸動脈斑塊檢出的危險性存在正相關，提示建議對該特征人群給予更積極的血糖控制目標。

頸動脈斑塊作為動脈粥樣硬化的主要指標之一，可看作是血管事件的臨床前期或亞臨床期，斑塊的檢出與否與其性質都可作為心腦血管病事件預測的重要因素[11-12]。對于HbA1c如何影響頸動脈粥樣硬化的機制，目前結論尚不明確。可能的機制為：HbA1c可通過促進一氧化氮合成酶的活性[13]，降低血紅蛋白攜氧和釋氧能力，導致血管內缺血，引起內皮細胞缺氧及損傷，從而影響血管內皮功能[14]。HbA1c的升高，可導致動脈粥樣硬化血管以負性重構為主，使血管結構發生改變，影響其收縮和舒張功能[15]。

綜上所述，在2型糖尿病人群中HbA1c濃度與頸動脈斑塊檢出具有相關性，不同特征人群中HbA1c濃度對頸動脈斑塊檢出的危險性也不盡相同。HbA1c濃度作為血糖控制指標，在不同特征人群中應給予不同水平的控制標準。

1 Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J]. Jama，2013，310：948-959.

2 Peters SA，Huxley RR，Woodward M. Diabetes as a risk factor for stroke in women compared with men：a systematic review and meta-analysis of 64 cohorts，including 775，385 individuals and 12，539 strokes[J].Lancet，2014，383：1973-1980.

3 Zoungas S，Chalmers J，Ninomiya T，et al. Association of HbA1c levels with vascular complications and death in patients with type 2 diabetes：evidence of glycaemic thresholds[J]. Diabetologia，2012，55：636-643.

4 Shimizu Y，Nakazato M，Sato S，et al. Association between hemoglobin A1c and carotid atherosclerosis in rural community-dwelling elderly Japanese men[J].J Physiol Anthropol，2015，34：16.

5 The Professional Practice Committee (PPC) of the American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes--2015：summary of revisions[J]. Diabetes care，2015，38 Suppl：S4.

6 Eeg-Olofsson K，Cederholm J，Nilsson PM，et al. New aspects of HbA1c as a risk factor for cardiovascular diseases in type 2 diabetes：an observational study from the Swedish National Diabetes Register (NDR)[J]. J Intern Med，2010，268：471-482.

7 Ismail-Beigi F，Craven T，Banerji MA，et al.Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes：an analysis of the ACCORD randomised trial[J]. Lancet，2010，376：419-430.

8 張青霞，呂肖鋒. 2型糖尿病合并頸動脈斑塊的相關危險因素分析[J]. 中國醫藥導報，2013，10：33-35.

9 Choi SW，Shin MH，Yun WJ，et al. Association between hemoglobin A1c，carotid atherosclerosis，arterial stiffness，and peripheral arterial disease in Korean type 2 diabetic patients[J]. J Diabetes Complications，2011，25：7-13.

10 ?stgren CJ，Sundstr?m J，Svennblad B，et al.Associations of HbA1c and educational level with risk of cardiovascular events in 32，871 drug-treated patients with type 2 diabetes：a cohort study in primary care[J]. Diabet Med，2013，30：e170-e177.

11 Della-Morte D，Ricordi C，Guadagni F，et al.Measurement of subclinical carotid atherosclerosis may help in predicting risk for stroke in patients with diabetes[J]. Metab Brain Dis，2013，28：337-339.

12 Gupta A，Baradaran H，Schweitzer AD，et al. Carotid plaque MRI and stroke risk：a systematic review and meta-analysis[J]. Stroke，2013，44：3071-3077.

13 王中英. 不同糖化血紅蛋白水平對糖尿病患者頸動脈內皮細胞功能的影響[J]. 中國醫師進修雜志，2014，13：39-41.

14 羅蘭，胡濱，聞惲，等. 高頻超聲評價糖化血紅蛋白對糖尿病患者血管內皮功能的影響[J]. 中國醫學影像技術，2004：532-534.

15 焦健，張宇虹，吳鳳蕓，等. 高頻超聲評價糖化血紅蛋白對2型糖尿病患者頸動脈內-中膜厚度及動脈粥樣硬化血管重構的影響[J]. 中國醫學影像技術，2010：2289-2292.