線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征一例

李君，吳杰，黃嬌，南善姬

1 病例介紹

患者，女，54歲，因頭痛1 d于2015年1月2日入院。患者于入院前1 d無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，眼眶疼痛，伴有惡心、呃逆，自服止痛藥物后頭痛緩解。發(fā)病前8天有“感冒”癥狀，全身不適，精神狀態(tài)欠佳。病程中無發(fā)熱、咳嗽咳痰，無言語不清，無飲水嗆咳、吞咽困難，無肢體活動不靈，無肢體抽搐，為進一步治療入院。

既往史及個人史：“糖尿病”病史20年。“腦梗死”病史10余年，無后遺癥。患者雙耳耳聾10余年，跟家屬寫字交流。患者為乙肝病毒攜帶者。流產(chǎn)4次，育有1女。

家族史：否認遺傳病家族史。

入院查體：左側血壓：140/90 mmHg，右側血壓：142/90 mmHg，發(fā)育不良，身材矮小，身高150 cm，體重40 kg，躁動不安，偶有自發(fā)言語。雙眼向左同向性偏斜，雙耳聽力嚴重下降，四肢肌張力正常，四肢可見自主活動，左側Chaddock征、Babinskin征陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征。

輔助檢查：隨機血糖：11.6 mmol/L。尿常規(guī)：尿酮體2+，葡萄糖3+。血酮體：4.6 mmol/L。心肌酶：乳酸脫氫酶347 U/L（正常值109～245 U/L）；心肌損傷標志物：肌鈣蛋白0.70 ng/ml（正常值0～0.04 ng/ml），次日復查心肌損傷標志物：肌酸激酶同工酶8.8 ng/ml（正常值0.6～6.3 ng/ml），肌鈣蛋白0.74 ng/ml，肌紅蛋白133.2 ng/ml（正常值14.3～65.8 ng/ml）。心電圖：竇性心律，右房及左、右心室肥大，QT間期延長。頭顱CT示雙側顳葉可見小片狀低密度影。雙側側腦室略擴大。

患者入院后出現(xiàn)精神癥狀，煩躁，不認識家屬，大聲叫喊，夜間胡言亂語，進食時吐出食物。入院第3天出現(xiàn)低熱，體溫：37.4℃，患者不能看清左側的物體，間斷出現(xiàn)左上肢抖動。檢查顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）：右側顳頂枕葉及左側顳葉可見片狀長T1長T2信號，鄰近腦溝變淺，右側丘腦可見斑片狀長T1長T2信號，中線結構居中。彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）右側顳頂葉可見斑片狀高信號（圖1）。顱腦磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）：顱內(nèi)血管管壁邊緣欠光滑。基底動脈局部輕度變窄。右側頸內(nèi)動脈局部中度變窄。左側大腦中動脈M1段局部輕度變窄。雙側大腦前動脈、右大腦中動脈及大腦后動脈未見明顯狹窄征象。雙側椎動脈不對稱，右側較細。顱腦磁共振靜脈血管成像（magnetic resonance venography，MRV）：右側橫竇局部略細，信號不均。上矢狀竇后部局部信號不均。腦電圖示：枕部α波明顯減少，不規(guī)則4～7 Hz中高波幅θ波及2～4 Hzδ波增多，全頭部彌漫尤以額部、中央、顳部明顯，調(diào)節(jié)差。腰椎穿刺檢查：壓力50 mmH2O（靜脈點滴甘露醇），常規(guī)：外觀淡黃色，潘氏試驗弱陽性，白細胞總數(shù)18×106/L；生化：乳酸脫氫酶79.00 U/L，葡萄糖6.61 mmol/L（血糖8.45 mmol/L），氯117.00 mmol/L，腦脊液總蛋白0.46 g/L。腦脊液病毒抗體系列檢測：陰性。血和腦脊液自身免疫性腦炎抗體系列：陰性。

入院第7天家屬發(fā)現(xiàn)患者左側肢體活動減少。查體：左側肢體肌張力降低，左上肢揚鞭征陽性，左下肢外旋位，不能支離床面，右側肢體可見自主活動，左側病理反射陽性。復查頭顱CT：雙側顳葉及右側頂枕葉可見片狀低密度影。雙側額葉可見多發(fā)斑片狀模糊低密度影。雙側側腦室略擴大。經(jīng)家屬同意后，采集患者抗凝靜脈血5 ml進行線粒體疾病相關基因檢測。基因檢測報告提示：線粒體DNA m.3234A→G改變，m.3252，m.3271和m.13513位點不存在突變（圖2）。

圖1 患者顱腦磁共振成像結果

圖2 患者線粒體基因測序圖

診療經(jīng)過：入院后給予大量補液、調(diào)整血糖及支持對癥治療。患者經(jīng)治療27 d后頭痛、發(fā)熱癥狀消失，無肢體抖動，夜間吵鬧減輕，能認識家人，偶能識字，偶能與家屬交流，能看清左側物體，左側肢體力量好轉(zhuǎn)，能獨立行走。查體：血壓：118/68 mmHg，意識清楚，言語流利，眼位居中，視野查體不配合，雙耳聽力嚴重下降。四肢肌張力正常，左手握力差，余肢體肌力5級，左側病理反射陽性。患者經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院。

隨訪：8個月后隨診，患者精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，能與家屬交流，生活可自理。

2 討論

線粒體腦肌病是一種母系遺傳的代謝性疾病，由于線粒體結構和功能異常導致呼吸鏈乃至整個能量代謝過程紊亂的多系統(tǒng)受累的疾病，分為MELAS綜合征、慢性進行性眼外肌麻痹（chronic progressive external ophthalmoplegia，CPEO）、Kearns-Sayre綜合征（Kearns-Sayre syndrome，KSS）、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征（myoclonic epilepsy with ragged red fibers syndrome，MERRF）等多種類型，其中以MELAS綜合征最常見。MELAS綜合征存在多種致病性突變位點，但80%致病性突變見于線粒體DNA3243位點A→G堿基突變，也可見于散發(fā)患者，約75%的患者未發(fā)現(xiàn)明確家族史。

MELAS綜合征多見于兒童和青少年，好發(fā)年齡多＜40歲，其臨床表現(xiàn)復雜多樣，可表現(xiàn)為肢體近段無力、運動不耐受、癲癇、偏頭痛，伴有卒中樣發(fā)作、意識障礙或精神癥狀，且多伴隨發(fā)育異常：身材矮小、發(fā)際低、弓形足、智能低下、感音性耳聾等[1]。MELAS也可累及其他系統(tǒng)，可出現(xiàn)以下相關系統(tǒng)表現(xiàn)：心肌病、糖尿病、肌病、腎臟疾病等[2-3]。MELAS綜合征顱腦MRI表現(xiàn)為：累及大腦半球后部（如頂、枕、顳區(qū)）皮質(zhì)，也可累及皮質(zhì)下白質(zhì)，但白質(zhì)病變輕，呈現(xiàn)皮層層狀異常信號，表現(xiàn)為多發(fā)性，不符合血管分布區(qū)長T1長T2信號，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）呈高信號，病灶可單發(fā)，也可多發(fā)散在，對稱或不對稱分布，部位多變、游走。急性期可見腦回腫脹、腦溝變淺，DWI呈異常高信號，病灶無明顯強化或強化不明顯[4]。顱腦磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）可檢測到病灶區(qū)、正常腦組織甚至腦室系統(tǒng)內(nèi)乳酸水平增高，出現(xiàn)典型的乳酸鹽峰。本病例發(fā)病時頭顱CT示雙側顳葉病灶，入院第3天顱腦MRI提示雙側顳葉病灶擴大，右側頂枕葉及右側丘腦受累。入院第7天復查頭顱CT提示雙側額葉受累，右側丘腦病灶消失。病灶范圍在短時間內(nèi)擴大并出現(xiàn)新的病灶或原有病灶消失，體現(xiàn)病灶具有游走性、多變性及可逆性，這種影像學的動態(tài)變化是MELAS綜合征的特異性改變，考慮為血管內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞線粒體功能障礙導致的血管舒縮功能障礙引起的線粒體腦血管病。此外，MELAS綜合征發(fā)病部位主要位于枕葉、顳葉，其次為頂葉、額葉，以皮層受累為主，這與皮層神經(jīng)細胞代謝旺盛有關，也可累及深部腦白質(zhì)，考慮與小血管缺血和脫髓鞘有關。

MELAS綜合征多無發(fā)熱，腦脊液檢查多正常，本病例臨床表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱、精神癥狀，腦脊液化驗示白細胞和蛋白略增高，具體原因尚不明確，崔風哲[5]報道的病例與本例類似，出現(xiàn)發(fā)熱，他認為發(fā)熱的原因可能是壞死物質(zhì)引起的吸收熱或與下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞障礙有關。本例腦脊液改變考慮可能與疾病處于活動期，線粒體功能障礙導致血腦屏障破壞有關。

MELAS綜合征為母系遺傳性疾病，本例患者無家族史，其兄弟姐妹7人均正常，考慮本例患者為散發(fā)，可能在卵母細胞期或受精卵期發(fā)生自發(fā)性基因突變或在發(fā)育過程中自身體細胞發(fā)生基因突變。是否發(fā)病取決于突變mtDNA的比例，即當突變mtDNA達到某一閾值時，患者才會患病。故本病例的女兒是否患病有待于進一步隨診。

綜上，通過對本病例的報道，提示廣大臨床醫(yī)師對MELAS綜合征進行診斷，應詳細詢問患者的病史及既往系統(tǒng)疾病史，結合臨床表現(xiàn)及影像學等輔助檢查結果，及時檢測血液及腦脊液乳酸、丙酮酸，必要時進行肌肉活檢，最終可行基因檢測確診。

1 Yatsuga S，Povalko N，Nishioka J，et al. MELAS：a nationwide prospective cohort study of 96 patients in Japan[J]. Biochim Biophys Acta，2012，1820：619-624.

2 Finsterer J. Genetic，pathogenetic，and phenotypic implications of the mitochondrial A3243G tRNALeu(UUR) mutation[J]. Acta Neurol Scand，2007，116：1-14.

3 Blum S，Robertson T，Klingberg S，et al. Atypical clinical presentations of the A3243G mutation，usually associated with MELAS[J]. Intern Med J，2011，41：199-202.

4 Ito H，Mori K，Kagami S. Neuroimaging of strokelike episodes in MELAS[J]. Brain Dev，2011，33：283-288.

5 崔風哲，李今實. 線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征誤診為病毒性腦炎3例[J]. 延邊大學醫(yī)學學報，2010，33：142-144.