內囊警示綜合征三例及文獻復習

陳路熙，王健，何蘭英

內囊警示綜合征（capsular warning syndrome，CWS）最早由Donnan等[1]于1993年提出，指24 h內3次（及3次以上）刻板樣發生單側短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）癥狀的綜合征，癥狀同時影響面部、上肢、下肢（或2/3以上部位），沒有皮層受累的癥狀或體征，可表現為單純運動性、單純感覺性或運動感覺同時受累。CWS是一種特殊類型的TIA，其在短時間內頻繁發作，發生梗死的風險很高。目前對CWS的發病機制及治療策略均存在不同的意見。本文報告3例CWS病例，并復習近年來有關CWS的研究進展。

1 病例介紹

病例1，患者男，70歲，因“反復發作性右側肢體無力3 h”于2015年12月9日15∶00入院。入院前3小時患者在行走過程中突發右側肢體無力，不能持物，行走不能，伴口齒不清及右側肢體麻木。癥狀持續約10 min后完全緩解。此后每間隔5～15 min發作1次，每次持續10～30 min，均完全緩解，共發作5次。通過120送至我院急診科，在就診過程中再次出現右側肢體無力伴言語不清，癥狀持續未緩解，急診行頭部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）未見異常后收住神經內科。

圖1 患者1磁共振圖像

既往史：否認“高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”病史。否認家族史。吸煙50年，平均15支/日。

入院神經系統查體：左側B P 152/78 mmHg，右側BP 148/80 mmHg。構音障礙，右側中樞性面癱，右側肢體肌力3級，右側偏身痛覺減退，右側巴氏征陽性。美國國立衛生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分10分。ABCD2評分5分。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、血脂、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。心臟彩超、頸部血管彩超未見異常。顱內多普勒血流圖（transcranial Doppler，TCD）未見異常。24 h動態血壓及動態心電圖未見異常。頭部磁共振擴散加權成像（magnetic resonance imaging diffusion weighted imaging，MRI-DWI）示左側內囊后肢新發梗死，頭部磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）未見異常（圖1）。

入院診斷：內囊警示綜合征。

診療經過：于入院后15 min（3∶15 pm）癥狀完全緩解。3∶25 pm患者出現第7次發作，持續35 min完全緩解。之后再發2次。給予阿托伐他汀40 mg、依達拉奉腦保護，并考慮溶栓治療，但數次準備給藥時患者癥狀消失，因此家屬暫時拒絕。于17∶00發生第10次發作后，患者同意接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療。給予患者rt-PA總量66 mg靜脈溶栓治療（劑量0.9 mg/kg）。溶栓后30 min，癥狀明顯緩解，右側中樞性面癱，右側肢體肌力5-級，NIHSS評分1分。于18∶00溶栓結束，癥狀完全緩解。于19∶00～22∶00患者再次發作3次，均完全緩解，之后未再發作。溶栓24 h后給予拜阿司匹林200 mg抗血小板治療。住院14 d后出院，出院時NIHSS評分0分。

出院隨訪：至今隨訪2個月，病情穩定，未再發作。

病例2，患者女，53歲，因“反復發作性右側肢體無力1.5 h”于2015年4月8日9∶10 am入院。患者于入院前1.5 h突發右側肢體無力，右側肢體完全性癱瘓，伴口齒不清。癥狀持續約10 min后完全緩解。此后反復發作類似癥狀3次，每次持續5～10 min完全緩解。急診頭部CT未見出血后收住神經內科。

既往史：否認“高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”病史。否認家族史。否認煙酒史。

入院時神經系統查體：左側B P 143/84 mmHg，右側BP 140/82 mmHg。查體時神經系統檢查無明顯異常體征。ABCD2評分4分。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。血脂：總膽固醇5.83 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇3.82 mmol/L。頭MRI-DWI示左側內囊小片狀新發梗死灶，頭頸部計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）未見顱內外血管狹窄（圖2)。心臟彩超、頸部血管彩超、腹部大血管、TCD未見異常。動態心電圖正常。

診療經過：入院后約在1 h內繼續發生3次TIA發作，間隔5～10 min發作1次，每次持續10 min后完全緩解。家屬拒絕溶栓。給予氯吡格雷300 mg聯合拜阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板治療，阿托伐他汀40 mg，胞磷膽堿及依達拉奉腦保護等治療。于當日22∶00時出現右下肢輕度無力并持續。查體：右側輕度中樞性面舌癱，右下肢肌力5-級。NIHSS評分1分。住院14 d后出院。出院時右下肢肌力5-級，NIHSS評分0分。雙聯抗血小板治療3周后改為單用拜阿司匹林100 mg/d。

出院隨訪：至今隨訪10個月，癥狀并未再發生。

病例3，患者男，42歲，因“反復右側肢體無力5 h”于2015年12月28日1∶00 pm入院。入院前5 h患者突發右側肢體無力，行走困難，上肢不能抬舉，無明顯言語及感覺異常，持續約1 h后癥狀完全緩解。約2 h后癥狀再次發生，持續約30 min后明顯緩解。急診頭部CT未見出血后收住神經內科。

既往史：既往高血壓病史，未治療。吸煙20余年，20支/日。

圖2 患者2影像圖像

入院神經系統查體：左側B P 163/107 mmHg，右側BP 158/106 mmHg。神情，無面舌癱。右側肢體輕癱，右側偏身痛覺稍減退，右下肢病理征陽性。NIHSS評分1分。ABCD2評分5分。

輔助檢查：血常規、肝腎功能、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前檢查、同型半胱氨酸、自身抗體譜正常。心臟彩超：左房輕度增大，左室壁稍增厚，符合高血壓病心臟改變。頸部血管彩超、TCD、動態心電圖未見明顯異常。腹部彩超：脂肪肝。頭部MRI-DWI顯示左側內囊新發梗死，頭頸部CTA未見異常（圖3）。

診療經過：入院后15 min第3次發生右側肢體無力，持續約20 min后緩解。家屬拒絕溶栓。立即給予氯吡格雷300 mg聯合拜阿司匹林腸溶片100 mg抗血小板治療，阿托伐他汀40 mg，以及依達拉奉、胞磷膽堿等治療。約10 min后患者第4次發生右側肢體無力伴言語含糊。查體：神清，右側中樞性面癱，右上肢近端肌力2級，遠端肌力4級，右下肢肌力4級。右側偏身痛覺稍減退。NIHSS評分5分。監測并控制血壓，指導康復治療，癥狀未再發作。住院2周后出院，出院時NIHSS評分3分。

出院隨訪：隨訪至今2個月，患者病情穩定。

圖3 患者3影像圖像

2 討論

CWS是一種相對少見的臨床綜合征，迄今缺乏大規模研究。TIA患者中CWS約占1.5%～4.5%[1-3]。CWS最初定義為24 h內反復TIA發作，但之后的研究采用各種不同的時間定義，包括48 h[3]，72 h[4]，或者甚至7 d[2]。

短時間內呈叢集性發作是CWS的典型特征，Donnan等[1]報道頻繁發作的TIA持續時間平均約6.1 min。本文前2例患者均在數小時內頻繁TIA發作，每次發作持續時間5～15 min。盡管CWS常伴隨感覺癥狀，但運動腔隙綜合征（motor lacunar syndrome，MLS）是CWS最常見的表現形式。在Donnan等[1]報道的50例患者中，MLS占50%，Camps-Renom等[5]報道42例患者中MLS占61.9%。本文3例患者均主要表現為MLS，其中2例同時伴有輕度的感覺癥狀或體征。

CWS發生梗死的風險很高，Donnan等[1]采用CT檢查證實50%的CWS患者發生急性梗死，而最近的研究顯示，采用MRI檢查發現這一比例上升至71.2%[2]。而ABCD2評分較高是CWS患者發生腦梗死的獨立危險因素[6]。本文中3例患者ABCD2評分均≥4分，DWI檢查均證實存在新發梗死，其中例1患者為“DWI陽性TIA”，而其他2例患者均發生了有臨床癥狀的腦梗死。

內囊是CWS發生梗死的最常見部位，本文3例患者DWI顯示的缺血病灶均位于內囊。不過，盡管其他部位（如腦干或丘腦等）的缺血病灶亦可表現為CWS。最近的一項研究發現CWS發生梗死者，高達50%的病灶位于內囊以外的其他部位[5]。事實上，皮質脊髓束的任何部位病變均可引起CWS。因此，有學者建議應重新考慮CWS術語，“血管警示綜合征”或者“卒中警示綜合征”可能更恰當[3，7]。

一些研究證實，常見的一些卒中危險因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常及吸煙等與CWS有關，提示CWS的發生與血管動脈硬化有關。但CWS確切的病理生理機制目前并不清楚。基于以下理由，推測CWS的發生主要來自于小血管或單個穿支動脈病變：①血管研究大多未證實明顯的大動脈或載體動脈狹窄或閉塞[1，8-9]；②心臟評價亦排除了心源性栓塞的可能；③典型CWS患者TIA發作呈叢集性特點，大動脈病變所致動脈-動脈栓塞或單個穿支動脈內反復微栓子很難解釋CWS的發生[1，4]；④抗栓治療對CWS大多失敗亦不支持微栓子機制；⑤CWS絕大部分梗死病灶為腔隙性。

Donnan等[1]認為繼發于動脈結構性變化（如動脈粥樣硬化或脂質透明變性）或高血壓引起的間歇性血流動力學改變可能是CWS的最可能機制。這種血流動力學因素既可來自穿支本身的病變，亦可來自大的載體動脈病變，如大腦中動脈狹窄、動脈硬化或夾層病變等[10-11]。這些病變均可導致穿支動脈的明顯狹窄，從而為CWS的發生提供血流動力學條件。CWS最初的反復TIA發作可能與此有關[4]。CWS患者反復TIA之后發生梗死則可能與閉塞血管內血栓的傳播有關，類似于進展性腔隙性梗死的發病機制[12]。

此外，Staaf[4]認為CWS患者叢集性TIA發作可能與間歇性梗死周圍去極化（periinfarct depolarizations，PID）有關。一些研究證實PID存在于皮層及皮質下缺血性病變[13-15]。PID可影響梗死周圍運動通路，可能導致TIA發生。若能證實PID在CWS的作用，則有可能將抑制PID作為CWS的一種新的治療策略。

由于CWS臨床相對少見，目前對于急性階段的CWS缺乏隨機對照試驗，對CWS治療存在爭論。避免穿支動脈遠端分支的低灌注極為重要，因此必須嚴格控制血壓在可接受范圍。患者臥床、擴充血容量及接受去甲腎上腺素可能是合理的[16]。抗凝治療的有效性在CWS急性期尚缺乏有力證據[1，17]。一些病例報告顯示負荷氯吡格雷聯合阿司匹林有效預防CWS患者發生腦梗死[18-19]，單用兩者其一則缺乏如此顯著效果[18]。不過，也有報道聯合抗血小板聚集藥物并不能阻止梗死發生[3]。本文有2例患者雖然接受雙聯抗血小板聚集治療，但均發生了梗死。因此，抗血小板聚集治療對CWS的有效性亟須隨機對照試驗證實。

對于臨床癥狀迅速改善的TIA患者，靜脈rt-PA溶栓治療存有爭論，但高達1/3的這類TIA患者后來出現了神經惡化[20-21]。有研究證實這類患者接受rt-PA安全有效[22]。并且，溶栓治療適用于所有缺血性卒中亞型，包括腔隙性梗死[23]。因此，對于反復TIA發作的CWS，溶栓治療可能是合理的。一些研究顯示溶栓治療用于CWS安全有效[2，6，9，24-25]。但亦有研究顯示接受rt-PA治療并未顯著獲益[3]。本文例1患者接受溶栓治療，并未阻止TIA發作，但隨后沒有臨床梗死，提示可能有一定效果。總體上，溶栓治療CWS患者安全性良好，尚無出血并發癥的報道。由于缺乏大樣本多中心的隨機對照研究，CWS中rt-PA的作用有待臨床研究證實。

總之，CWS是一種特殊類型的TIA，其短時間內頻繁發作，極易發生腦梗死。CWS的機制目前尚未完全闡明，可能與分支動脈的病變有關。盡管針對CWS急性階段的治療有一些研究報告，但臨床治療的最佳策略目前并不清楚，因此亟須多中心隨機對照試驗。

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