JAK-STAT通路在胃癌致病及治療中的作用

胡燦 金建偉 芮鑫淼 陳柳瑩 陳宜濤★

JAK-STAT通路在胃癌致病及治療中的作用

胡燦 金建偉 芮鑫淼 陳柳瑩 陳宜濤★

JAK-STAT信號通路主要由酪氨酸激酶相關受體（tyrosine kinase associated receptor）、STAT轉錄因子（signal transducer and activator of transcription）以及JAK酪氨酸激酶（Janus kinase）構成。在細胞增殖、生長、分化、凋亡及免疫等方面發揮重要作用［1，2］。生理狀態下，JAK-STAT通路的激活快速而短暫，而在人類腫瘤細胞株及原位腫瘤中，JAK-STAT通路則持續激活［2］，持續活化的STATs（尤其是STAT3）通過刺激細胞增殖和抑制細胞凋亡導致腫瘤的形成［3］。研究發現，RNA干擾靶向抑制STAT3或STAT3的顯性失活均能有效抑制腫瘤的增殖［4，5］。因此，試圖通過減弱JAK-STAT信號通路的傳導抑制腫瘤的增殖成為研究熱點［6］。胃癌發病在我國呈逐年上升趨勢，隨著致病機制的深入研究，發現STAT3在胃癌患者中存在持續性激活，而且JAK-STAT信號通路與胃癌的增殖分化、浸潤轉移以及治療預后密切相關［7］。本文就JAK-STAT信號通路在胃癌發病中所起的作用以及藥物研發現狀進行分析，以期為胃癌治療和干預提供借鑒。

1 JAK-STAT信號通路的信號

JAK-STAT信號通路參與人體多種生命活動，通過細胞因子與相應受體相結合，導致受體分子兩聚化，觸發與受體偶聯的JAKs，活化的JAKs催化酪氨酸（包漿段）磷酸化后，形成STAT的“停泊位點”，STAT通過SH2結構域與受體結合，在JAKs的作用下實現磷酸化，進而激活基因的轉錄和表達。此外JAKs還激活位于STAT蛋白C末端的殘基磷酸化，包括絲氨酸殘基（Ser727）和酪氨酸殘基（Tyr705），導致STATs蛋白產生同源二聚體或異源二聚體，最終游移進入細胞核內與相應靶基因啟動子結合，調控基因轉錄［8］。

1.1 正性調節 在JAK-STAT信號通路處于正性調節狀態下，信號通路異常活化，從而對人體細胞的新陳代謝有較大影響。細胞因子級聯在JAK-STAT調控中起調節作用，一旦受體與配體結合并使自身活化，鄰近受體會受到交互磷酸化的影響從而使自身活化，使得信號通路的傳導功能增強［9］。有相關研究表明，低閾值水平的IFNs（IFN-α/β）正性調節IFN-γ信號級聯是由低閾值濃度的IFN-α/β級聯產生的，從而增強IFN-αR1和IFN-γR2之間的互相作用和STAT1蛋白的酪氨酸磷酸化［10］。

1.2 負性調節 在正常生理狀態下，JAK-STAT信號通路通過自身嚴謹的負反饋機制短暫激活，維持細胞正常代謝和生理功能［11］。目前已經明確的負反饋通路主要有以下三條：（1）細胞因子信號轉導抑制蛋白（SOCS）：SOCS家族由CIS、SOCS1～7八個成員組成。其N末端長度的差異導致作用各不相同，但因其有相同的SOCS盒構造和SH2核心區域，抑制酪氨酸激酶活性的方式均是通過SH2區與JAKs酪氨酸激酶區的結合來實現的。活化的STAT刺激SOCS基因，SOCS蛋白結合磷酸化的JAKs、STATs與受體的結合受阻，進而抑制生物應答［12］。通過SOCS家族相同的盒結構可加強蛋白酶體降解途徑，例如，SOCS1可通過N-末端的激酶抑制區，下調JAK酪氨酸激酶的活性；SOCS1可通過與JAK （JAK1～JAK3，TYK2）的JH1區結合，阻礙JAK-STAT通路信號傳導［13］。Walid等［14］研究表明，腫瘤的產生是由于SOCS蛋白缺少造成的STAT3過表達。持續性的STAT3激活對癌細胞增殖起重要作用，同時上調EGFR和IL-6的表達可共同降低癌細胞對負調節因子（特別是SOCS3）的敏感性［15］。（2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制劑）：PIAS家族有PIAS1、PIAS2（PIASx）、PIAS3、PIAS4（PIASy）。其具有AD結構域、PINTT結構域、RING型鋅鏈結構域和N端SAP結構域及LXXLL調節基序這五個共同特征。它們直接與磷酸化的STAT二聚體結合，阻止STATs與DNA的相互作用［16］。PIAS1的C端通過與具有活性的STAT1二聚體特異性結合形成復合物，與基因結合的靶位點被掩蓋，從而抑制轉錄過程；PIASx抑制STAT4基因轉錄是通過聚集HGAC等抑制因子形成轉錄抑制復合物來實現的；PIAS3阻礙NF-κB及STAT1 和STAT2等轉錄因子與DNA的結合，從而抑制轉錄的發生；PLASy通過與STAT1的相互作用抑制STAT1基因的轉錄活性［17］。（3）磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）：PTP一族由細胞質中的PTP-SHP1/2、細胞膜中的PTP-CD45、T細胞中的PTP （TC-PTP）、核內的PTP、PTPBL 、PTPTRT、 PTP1B等組成。它們能使活化的JAKs脫磷酸化而失活［18］。SHP1基因主要來源于造血細胞的抑癌基因，其能通過增強JAK激酶的活性從而促進細胞的增殖，這種功能是JAK磷酸化實現的［19］；SHP2對JAK-STAT信號通路有負性調節功能，這種功能是STAT1的脫磷酸化實現的［20］。

2 JAK-STAT信號通路與胃癌的發病

近年來，越來越多的研究顯示胃癌增殖分化、浸潤轉移與JAK-STAT信號通路（尤其是STAT3）的異常激活有密不可分的聯系［21］。

2.1 JAK-STAT信號傳導通路對細胞增殖分化、細胞凋亡及其周期的作用 STAT3是IL-6R、EGFR、JAK、Src等多個致癌性酪氨酸激酶信號通路的會聚點，其持續性激活能上調Bcl-xL、Mcl-1、CyclinsD1/D2、C-myc和survivin基因的表達，下調P53基因的表達，縮短細胞在G1期的停滯時間，使其快速進入S期，干擾正常細胞的增殖、分化、凋亡［22］。近年來多項研究表明，STAT3可與survivin結合來調節survivin的基因表達，從而抑制細胞的凋亡［23，24］。Cuijuan等［25］研究顯示AG490在較高濃度（100μmol/L）時可致胃癌SGC7901發生S期、G2/M期的阻滯。Kanda等［26］研究發現STAT3處于激活狀態時，其下游抗凋亡基因survivin的高表達能抑制胃癌細胞凋亡。Yu等［27］研究發現rhGH通過與GHR結合，激活胃癌MGC-803中的JAK2-STATs信號通路，促進MGC-803的增殖。以上研究結果說明STAT3對胃癌細胞的增殖、分化、凋亡及細胞周期均有重要影響。

2.2 JAK-STAT信號通路對胃癌浸潤和轉移的作用 胃癌患者JAK-STAT通路中STAT3的異常激活可能通過以下方式導致胃癌細胞的浸潤、轉移：細胞外基質的降解和新生血管的形成。基質金屬蛋白酶（matrix metallo prpteinases，MMP）是降解細胞外基質成分最重要的酶之一，而降解的發生又是腫瘤浸潤和轉移過程中至關重要的一步。Dey等［28］報道稱MMPs的基因表達會因JAK-STAT信號傳導通路的變化而受到影響。Wan等［29］的相關調研結果顯示胃癌組織中MMP-2和MMP-7的表達顯著增高，且與淋巴結轉移、浸潤深度及腫瘤分期具有相關性。Hong等［30］發現STAT3可通過MMP-2啟動子上的結合位點，上調MMP-2基因表達水平，進而顯著提高胃癌細胞的轉移能力。Xu等［31］通過應用AG490阻礙STAT3通路，進而影響STAT3-DNA的結合能力，下調p-STAT3蛋白的表達水平，MMP-2蛋白和mRNA表達水平也會隨之下降，從而抑制腫瘤細胞的浸潤和轉移。血管可給機體內細胞的增殖提供充足的氧氣和營養物質，對于腫瘤細胞而言，血管的形成幾乎是所有實體腫瘤生長和轉移的必需條件之一。血管一旦不能形成，癌細胞的增殖便會受到抑制。因此具有刺激血管內皮細胞增殖、遷移，進而誘導血管形成的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）對惡性腫瘤的浸潤和轉移具有非常關鍵的作用。Zhong等［32］研究表明，STAT3在VEGF基因啟動子區域有結合位點，進而調節VEGF的表達，提示STAT3 與VEGF蛋白之間存在一個負反饋環。此外，Okamoto等［33］研究表明JAK-STAT通路中STAT3的過度激活有利于細胞的遷移。

2.3 JAK-STAT信號通路對胃癌預后的作用 JAK-STAT信號通路的持續激活（尤其是STAT3）能促進胃癌的發展，并且STAT3的持續激活與胃癌患者的不良預后存在密切的關系，活化的STAT3是影響胃癌患者生存時間的一個重要指標。Zhu等［34］發現STAT3和p-STAT3在胃癌組織中的表達水平明顯高于正常胃黏膜組織，而且p-STAT3與胃癌細胞分化低、浸潤程度深、發生淋巴結轉移呈正相關，p-STAT3表達陽性患者的預后情況比陰性患者更差。Li等［35］發現p-STAT3的活化程度與胃癌病情的發展呈正相關，間接說明p-STAT3可能與胃癌的發生和惡化有某種程度的相關。Yan等［36］研究得出胃癌樣本中SOCS2蛋白的表達水平明顯高于正常樣本，且SOCS2和STAT3表達水平呈負相關，說明抑制STAT3的表達可通過誘導或增強SOCS2的表達來實現，進而達到治療胃癌的目的，并可為胃癌的早期診斷提供依據。因此可通過對p-STAT3、STAT3的組織活檢，從而對胃癌患者的預后進行預后。

3 JAK-STAT信號通路與胃癌的治療

目前，關于胃癌治療藥物主要通過VEGF、IGF-1R、AKT、c-Met等通路，而通過JAK-STAT信號通路治療的藥物還處于研究階段。有研究表明JAK抑制劑AG490可顯著抑制JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖［37］。Zhang等［38］研究發現舒尼替尼是一種口服小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制胃癌SGC7901細胞STAT3的表達并下調Bcl-2的表達，從而抑制胃癌細胞的增殖，目前舒尼替尼已經進入臨床Ⅱ期試驗。此外多項研究發現一些中草藥成分可通過JAK-STAT信號通路抑制胃癌細胞生長增殖［39，40］。因此結合針對JAK-STAT信號通路的分子靶向治療，有望在胃癌治療上取得更好的療效，減少不良反應的發生。

4 結論

JAK-STAT信號通路作為一條多因子調控的信號傳導通路，參與調節機體的病理生理反應。在病理條件下，由于各種細胞因子的失調，導致細胞的過度增殖、分化以及凋亡受阻，促進腫瘤的發生發展。因此以STAT3的上游調節基因或STAT3作為靶點，通過直接或間接減弱STAT3的表達來抑制胃癌的發展和演變過程將成為今后抗胃癌藥物重點研究的方向。

目前對胃癌的治療主要以手術、放化療為主，藥物治療主要包括apatinib、ramucirumab、mTOR抑制劑等血管內皮生長抑制劑和西妥昔單抗等表皮生長抑制劑，不能滿足臨床對胃癌有效控制的需要，而且這幾種治療方法的選擇性欠佳，對患者的正常組織影響較大，不利于疾病的康復。JAKSTAT信號通路（尤其是STAT3）的阻斷對抑制胃癌細胞生長，促進胃癌細胞凋亡有明顯的作用［21～24］，而對正常組織幾乎無影響，使JAK-STAT信號通路（尤其是STAT3）對胃癌的治療具有良好的靶向性。針對以JAK-STAT信號通路（尤其是STAT3）為靶點，結合高通量藥物篩選手段，開發特異性高、藥毒性低的新一代小分子胃癌治療藥物，將是今后胃癌治療研究的重點課題。

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310053 浙江中醫藥大學