線粒體自噬及其機制在神經系統疾病中的研究進展

鄒利　王云甫

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線粒體自噬及其機制在神經系統疾病中的研究進展

鄒利王云甫

1　前　言

眾所周知，自噬(autophagy)屬于細胞程序性死亡的一種重要方式。自噬過程是細胞利用溶酶體降解和回收細胞內生物大分子與細胞器，是細胞的自我消化過程，因此在細胞發育、分化、存活和內環境穩定中自噬起到關鍵作用。自噬的作用貫穿于正常細胞生長發育和疾病病理生理過程，自噬在衰老、腫瘤、心血管疾病、神經系統退行性疾病以及自身免疫性疾病中發揮了重要作用。自噬是一種進化保守的凋亡通路，用來吞噬功能失調細胞器和/或異常構成的蛋白，其過程是通過自噬小體完成吞噬[1]。最近研究表明，自噬小體被認為在很多神經變性疾病中扮演重要角色[2]，線粒體自噬可能促進了神經變性疾病的發生和發展[3]，如阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥。同時自噬在多發性硬化的發生中也起到關鍵作用。本研究為就自噬及其機制在神經系統疾病的研究進展做一綜述。

2　程序性細胞死亡與自噬的提出

在正常的生長期間和成熟期所有的多細胞生物都經歷了精細調控的程序性細胞死亡(programmed cell death,PCD)。PCD在許多生物進程中扮演了必要的角色，包括組織在形態發育中的重建和塑性，免疫系統的發生發展以及多余的、衰老的和損傷的細胞的清除[4-5]。現已經證明，對正常情況和細胞死亡的調控的干擾可促進許多病理改變，如癌癥、神經退行性疾病和自身免疫性疾病。如今多種其他形式的細胞死亡被發現，包括程序性細胞壞死(necroptosis)、細胞焦亡(pyroptosis)以及自噬性細胞死亡(autophagic cell death)[6-7]。

自噬(autophagy)是依賴溶酶體、消化性、保守進化的細胞代謝過程，是一個普遍存在的分解代謝過程[8]。自噬過程包含了細胞質組份的降解，包括整個細胞器；其過程依賴溶酶體途徑，但不僅限于此，還可以通過如蛋白酶降解途徑[9]。進化上高度保守的多步驟自噬過程是由一大群獨特的自噬相關(Atg)蛋白所執行和調控的。Atg蛋白直接與部分細胞質成分封裝于一個雙層膜結構的囊泡中，被稱為自噬體(autophagysome)[10]。成熟的自噬體與溶酶體一旦融合成形，那些被附著上的成分將被溶酶體水解酶降解掉。

在自噬過程中擁有雙層膜結構的自噬體可以吞并細胞質內成分，與溶酶體融合，進行底物的降解，并釋放大分子物質供機體應用。雖然自噬先前被認為是非選擇性的，但越來越多的證據表明它可以同樣選擇性的降解特定的底物[11]。這些底物包括蛋白質、線粒體、內質網、核糖體、過氧化物酶體以及侵入機體的細菌。基礎形式的自噬對于維持細胞穩態十分重要，比如通過移除受損細胞器、蛋白質聚集和衰老蛋白質的周轉。當應對高壓力信號比如饑餓、缺氧、活性氧族攻擊、病原體感染和化療藥物時自噬將迅速提高并首先作為一種保護機制來進行細胞質材料的回收以用來能量生產，同時也能夠成為細胞的死亡啟動[12]。

3　線粒體自噬的概述

線粒體一直視為真核生物中至關重要的細胞器，主要是因為他們在ATP合成等生物合成反應上擔任著重要的角色。與此同時，越來越多的研究表明，線粒體具有一系列的功能，從傳統所知的能量供應到細胞凋亡的信號傳導[13]。線粒體通過氧化磷酸化過程提供大量能量，同時也產生了大量危害性地活性氧類(Reactive Oxygen Species,ROS)，如超氧化物、過氧化氫、羥自由基等，潛在性地造成了線粒體蛋白、DNA與脂質的損傷，而且受損的線粒體中釋放細胞色素C是細胞凋亡的一個重要環節。由于線粒體所帶來的這些負面影響，線粒體在10～15 d就需要被更新1次，即使是在心臟、肝臟、腎臟、腦組織等沒有或很少有細胞增殖的組織中也是如此[14]。為了維持細胞能量的代謝穩態，精細調控線粒體的數量和活力，及時清除受損的線粒體是非常重要的。細胞內主要的清除線粒體的方式就是自噬。

自噬具有非選擇性和高度選擇性。目前為止，從酵母菌到哺乳動物，多種高度選擇性自噬被發現，如過氧化物酶體的自噬清除(pexophagy)[15]、內質網的自噬清除(erphagy)[16]、核糖體的自噬清除(ribophagy)[17-18]、脂肪顆粒的自噬清除(lipophagy)[11,19]、入侵微生物的自噬清除(xenophagy)[20-21]和蛋白總量的自噬性控制[22-24]。此外，選擇性清除受損的或者多余的線粒體的自噬為線粒體自噬。

簡而言之，線粒體是特異性自噬攻擊的主要靶標之一，自噬線粒體的過程被稱為線粒體自噬(mitophagy)。Lemasters及他的同事們證實在無血清伴胰高血糖素的環境下培養大鼠肝細胞，可以發現去極化的線粒體總是圍繞著酸性溶酶體和GFP-LC3陽性自噬體[25-26]。他們應用“mitophagy”一詞作為選擇性線粒體自噬過程的術語[25]。在營養缺乏、ROS簇聚、細胞衰老等外界刺激的作用下細胞內的線粒體會發生去極化并出現損傷，被特異性地包裹進自噬體中與溶酶體融合，從而將損傷線粒體降解，維持細胞內環境的穩定[27]。線粒體自噬與細胞的生理和疾病病理生理狀態密切相關。

4　線粒體自噬的作用和機制

4.1線粒體自噬的作用

早期的研究表明，線粒體自噬的作用是為了匹配代謝需要而調節線粒體的數量，也有可能是作為一種質量調控的形式來清除損傷的線粒體。近年來，在酵母[28]和哺乳動物[29]中均證實了自噬在線粒體的清除方面發揮了關鍵性的作用。線粒體自噬除了與正常的質量調控過程緊密相關，還被證實在線粒體周轉穩態[30]、線粒體數量改變后調整代謝的需求[31]以及在哺乳動物中某些細胞的特殊發展階段[32]均有至關重要的作用。

線粒體自噬可能阻止人類變性疾病的生理病理過程。線粒體功能異常可以造成細胞嚴重損傷，并且與生長發育、神經變性疾病、腫瘤、衰老、組織損傷有著密不可分的聯系，維持線粒體的數量和功能的穩定對于細胞的穩態至關重要。另外，在紅細胞的成熟分化過程中線粒體自噬的作用被人們逐漸所認識，紅細胞的成熟分化過程中必須有程序性的細胞器清除，才能生成新的紅細胞[33]。這個過程是需要線粒體自噬不斷清除線粒體而實現的。由此可以認為，自噬在清除過剩以及受損的線粒體方面起著關鍵性的作用，線粒體自噬在人類生理、病理變化中有著重要作用。

4.2線粒體自噬的機制

4.2.1Atg蛋白介導的線粒體自噬

線粒體自噬是自噬的一種，所以最核心自噬結構仍然和其他的自噬類型一樣。研究者們陸續報道了一些和線粒體自噬相關的ATG基因[30,34-35]。ATG基因在自噬中發揮著根本性的作用，如ATG1和ATG13可以編碼蛋白激酶，泛素樣的蛋白修飾裝置主要有ATG3,4,5,7,8,10,12和16，為自噬體提供脂質并參與這些編碼組分的主要有ATG2,ATG9和ATG18，ATG6 和ATG14參與了小囊泡的成核以及PI3K復合體I的編碼，對于所有的自噬類型都是必不可少。所以，不管是線粒體自噬還是其他類型的自噬，核心的自噬裝置都是普遍存在的。

在2009年2個獨立的實驗組通過全基因篩查證實了Atg32作為線粒體自噬受體，特異性地參與酵母菌的線粒體自噬[36-37]。Atg32是橫跨線粒體外膜(OMM)60kDa大小的蛋白質。它在膜間具有C末端結構域，對在胞質中具有約40kDa大小的氨基末端結構。對在強制呼吸作用下發生的自噬來說它是必需的，而對在饑餓狀態發生的非選擇性自噬和過氧化物酶體自噬來說它不是必需的[38]。在誘導自噬增長的環境下Atg32可以和接頭蛋白 Atg11結合；這種結合可以招募如過氧化物酶等一系列物質，通過與Atg8的相互作用，進入自噬體中[38]。更重要的是，Kanki等人還發現在細胞質中游離的Atg32包含有Atg8結合性WXXL樣的模體超二級結構[39]，這樣的結構對于與Atg8結合和線粒體自噬來說至關重要。因此，本研究推測出Atg32不僅可以通過Atg11間接地與Atg8產生相互作用，而且能夠以WXXL樣序列直接與Atg8結合。線粒體膜上錨定蛋白Atg32與獨立膜上Atg8有直接和間接的關系，證實是招募線粒體進入自噬體的重要途徑。但是，Atg32蛋白是如何表達并激活，是如何來清除適當數量線粒體等問題仍不清楚，期待進一步的研究。

4.2.2Nix介導的線粒體自噬

在絕大多數哺乳動物中成熟的紅細胞并沒有線粒體，這是因為紅細胞在成熟過程中線粒體通過自噬被清除[40]。其中線粒體外膜蛋白NIP3-like protein X(Nix，也被稱為BNIP3L)發揮著關鍵性的作用。在紅細胞分化的晚期Nix的表達明顯增加[41]，在缺乏Nix的成熟小鼠紅細胞中仍有線粒體的殘留[32,42]。Nix是Bcl-2連接蛋白，位于線粒體外膜表面，是一種紅細胞發育中線粒體自噬必需的結合蛋白。在體內和體外中Nix的胞漿面含有WXXL樣序列，它可以和LC3，或LC3類似物GABARAP結合，可以直接促使分離膜結構到線粒體附近[43-44]。這樣一來，分離膜和線粒體結構可以被招募入自噬小體中，完成線粒體自噬的過程。反面論證，如果Nix中WXXL序列氨基酸的W53A突變，會中斷和Atg8的相互作用，抑制鼠胚胎纖維組織母細胞和網織紅細胞中的線粒體自噬。提示Nix是一個連接線粒體和自噬體的線粒體受體。由此可知，Nix誘導的線粒體自噬至少有一部分部分是通過WXXL樣序列和LC3結合來調控的。研究發現，Nix-/-小鼠可以存活，但由于Nix-/-紅細胞中有線粒體殘留，且產生過多ROS而引起細胞凋亡，最后出現貧血和網織紅細胞增多。Nix基因缺陷能抑制線粒體膜電位的消失，從而使線粒體進入自噬體受限，線粒體的清除出現障礙，最終影響了成熟紅細胞的形成及其功能，導致貧血[45]。

4.2.3PINK1和Parkin介導的線粒體自噬

依賴于泛素化Parkin調控的線粒體自噬是近期研究者發現的另外一條特異性線粒體自噬通路。在哺乳動物的腦、骨骼肌、心肌和肝臟等組織中Parkin高表達，提示其具有重要、廣泛的生理學作用[46]。線粒體融合被阻斷就會導致線粒體損傷而失去膜電位，Parkin選擇性轉位到受損的線粒體上，健康的線粒體上沒有Parkin的定位。Narendra、Youle等人首先發現在給予 ROS 或者解偶聯劑 CCCP 處理的細胞中Parkin 蛋白具有泛素連接酶活性，可以介導多種底物的泛素化，可以移位到受損的線粒體，并在線粒體的清除中起著重要的作用[47]。Parkin轉位到損傷的線粒體上并誘導線粒體自噬的過程，需要同源性磷酸酶張力蛋白誘導激酶1 ( phosphatase and tensin homologinduced putative kinase 1， PINK1)的輔助。Vives-Bauza等人進一步證實，PINK1在細胞內表達并轉運到所有的線粒體上，當PINK1到達健康線粒體時被蛋白水解酶降解，而受損的線粒體由于蛋白水解酶的活性被抑制，PINK1持續累積，從而誘導線粒體自噬的發生[48]。有研究證明，PINK1蛋白在損傷的線粒體表面聚集，是Parkin向線粒體移位的重要環節[49]。

PINK1是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，位于Parkin上游，通過磷酸化Parkin，使其選擇性募集到受損線粒體，增強其E3泛素連接酶的活性，導致線粒體基質蛋白泛素化。

PINK1與 Parkin 結合為Parkin向損傷線粒體的轉位做好鋪墊工作，Parkin調控的線粒體泛素化可以引起P62的累積、受損線粒體的聚集和降解。P62被募集到泛素化的線粒體基質上，與LC3結合，介導泛素化的底物進入自噬體[50]。Fedorowic等人發現，組蛋白去乙酰化酶HDAC6可能參與了上述過程[51]。已有實驗表明Parkin調控受損線粒體的泛素化同樣招募了 HDAC6。HDAC6 對于有效的降解是關鍵的，它對受損線粒體運動的調控導致了受損線粒體的核周聚集[52]。核周溶酶體含量較高，線粒體自噬時向核周聚集增強，將有助于受損線粒體的清除。Vives-Bauza等發現 PINK1 或 Parkin 突變導致線粒體向核周聚集障礙，線粒體自噬發生障礙[48]。

PINK1和Parkin能通過泛素化和降解線粒體融合蛋白1(mitofusin 1，Mfn1)、線粒體融合蛋白2(mitofusin 2，Mfn2)使線粒體融合功能下降，促進線粒體的自噬[53]。與此同時，Scarffe等人也發現線粒體分裂蛋白( dynamin-related protein，Drp1)位于 Parkin 的下游，根據Parkin蛋白上述功能作用，Parkin可以使Drp1泛素化進而降解；Parkin的表達降低導致Drp1聚集，引起線粒體碎片增多[53]。由此提示，PINK1和Parkin通過調節線粒體分裂和融合狀態，使線粒體分裂產生受損線粒體碎片后被選擇性自噬降解，促進線粒體自噬。

5　線粒體自噬與神經系統疾病

基礎自噬可維持細胞穩態。線粒體自噬通常發揮細胞保護作用，其能夠阻止ROS形成和毒性蛋白堆積以及清除損傷的線粒體。這些對于維持神經元正常功能至關重要。目前已經發現線粒體自噬參與了多種神經系統疾病的發病，包括帕金森病、阿爾茨海默病、漢廷頓病[54]和多發性硬化等。

5.1線粒體自噬與帕金森病(Parkinson's disease，PD)

近些年，由于人們對于PD的病理過程的認識逐步深入，越來越多的研究者注重線粒體在中樞神經系統的病理生理改變。帕金森病是由詹姆斯·帕金森在1817年首先提出的，它是一個慢性進展的、年齡依賴的、致死性的神經變性疾病。據估計，世界范圍內有400～600 萬的人被診斷為帕金森病，美國的發病率最高，每10萬人中大概有100～250例患者，在成人發病的神經變性疾病中占到了第2位(僅次于阿爾茨海默病)，臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、步態和姿態的失衡，疾病的進展常常伴有情緒的改變、癡呆、睡眠障礙和自主神經的紊亂[55]。從發病機制上講，PD是以黑質的多巴胺能神經元的變性和缺失為特征，變性特征包括自噬泡聚集、線粒體功能異常、細胞內形成包含α突觸核蛋白和泛素化的包涵體(Lewy小體)。

研究表明，線粒體出現生物功能異常是PD 發生的一個非常重要的因素，線粒體電子傳遞鏈復合酶 I 的異常和 PD 的發生相關[56]。隨著線粒體自噬機制的研究深入及線粒體自噬研究方法的快速發展，越來越多的研究表明PD的發病和進展與線粒體自噬有關。Deng等人[57]發現在 PD 的動物模型的細胞中存在增大和水腫的線粒體，提示PD的發生發展中線粒體自噬存在障礙。Alvarez-Erviti等[58]進一步發現PD患者的黑質和杏仁核中線粒體自噬存在缺陷。目前研究較為深入的是PINK1/Parkin介導的線粒體自噬在PD中的作用[59]。研究表明線粒體病變與帕金森病密切相關。在常染色體隱性遺傳的帕金森病患者中有兩對基因發生突變，分別是編碼線粒體外膜激酶PINK1和E3泛素連接酶Parkin。果蠅研究發現，這兩個蛋白可以通過相同的途徑抑制線粒體的損傷。根據線粒體機制的研究，PINK1招募Parkin至損傷的或者去極化的線粒體，使線粒體外膜和部分基質蛋白泛素化，將線粒體以自噬方式降解。目前證據顯示，線粒體自噬缺陷至少是帕金森病發病機制之一[59]。綜合已有研究，帕金森病相關PINK1或Parkin突變導致線粒體自噬損傷的機制有如下幾種：Parkin定位極化線粒體存在缺陷；Parkin的E3連接酶異常；形成無功能蛋白，在細胞包涵體內聚集[60]。此外，Joseli等人發現，在許多PD患者中還存在DJ-1基因突變，DJ-1與活性氧的產生有關，DJ-1缺失時導致氧化應激增加，Parkin募集和線粒體自噬增多，細胞氧化功能存在障礙，而增加 DJ-1 的表達可以抑制 Parkin 向線粒體募集[61]。

在PD患者中α-突觸核蛋白(α-synuclein) 發生錯誤折疊和聚集，對細胞產生毒性，這種毒性與線粒體自噬增強有關[62]。這可能是，線粒體自噬參與PD的其他可能的機制。α突觸核蛋白基因A53T突變會導致該蛋白形成淀粉樣纖維，將直接導致疾病的進展。過表達病態α突觸核蛋白的轉基因小鼠出現了帕金森病樣癥狀和病理表現，如形成蛋白包涵體、出現神經變性和運動缺陷。體外實驗表明，A53T正常表達的神經元自噬上調后線粒體數量明顯減少，ATP產生明顯下降，死亡細胞的數量也隨之明顯減少。與通常情況下自噬的細胞保護作用不同，α突觸核蛋白突變導致的自噬上調屬于代償性，尤其是線粒體自噬，這種自噬對細胞具有殺傷作用，這導致α突觸核蛋白突變的家族性和散發性帕金森病病情惡化[63]。

5.2線粒體自噬與阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)

AD是中老年引起癡呆的最主要原因，流行病資料顯示65歲以上的老年人患 AD 的比例為7%～10%，85歲以上老年人可以占到 50%～60%。大多數AD患者起病較晚并且沒有明確的病因，被稱為散發性；少數患者起病早并且有家族遺傳傾向，是由于編碼淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)或presenilin蛋白的基因突變引起常染色體顯性遺傳病變。對晚發型的患者，除了年齡為主要因素外，還有一系列其他的危險因素，包括ApoE4、頭痛、心血管疾病等。癡呆的病理改變主要是嚴重的腦皮質萎縮，表現為腦溝的增寬、腦回變窄。AD可以選擇性地損傷大腦皮質、海馬、基底前腦、腦干等處的神經元。AD患者的大腦中的病灶被稱作老年斑，主要包括細胞外沉積的具有細胞毒性的β-淀粉樣蛋白( amyloid β-protein，Aβ)和高度磷酸化的tau蛋白。

2003年Rogawsi 等人發現在AD患者的各類細胞中可以發現線粒體顯著減少，并且線粒體的功能紊亂與AD的病理生理變化密切相關[64]。Maruszak等進一步發現，與AD病理過程密切相關的Aβ蛋白參與了線粒體的功能變化[65]，而且Aβ蛋白在AD的發展中導致了線粒體的變異。一般情況下在AD發病早期自噬的激活是由于那些含有APP蛋白和Aβ蛋白的自噬體清除受損[66]。正常情況下大多數Aβ蛋白是在溶酶體將自噬體降解時形成的，而在患者營養不良的神經突起中大量自噬體內聚了Aβ蛋白，這樣一來就在AD患者腦內形成了一個細胞內的有毒性多肽的“蓄水池”[67]。通過上述發現，研究認為在AD患者中Aβ蛋白增加的自噬導致了溶酶體膜的通透性增加、錐體神經元的缺失和神經元的死亡，并且進一步地通過自噬作用將神經元降解，從而綜合引起了諸如AD一樣的神經系統變性疾病[68-69]。在AD患者的腦組織切片中與線粒體分裂有關的蛋白Drp1和Fis1表達增加，而與線粒體融合有關的蛋白Mfn1、Mfn2和OPA1表達降低，且Drp1和Aβ之間有相互作用，這些導致了線粒體的碎片化[70]。此外，Wang等發現Aβ可以改變線粒體的正常結構，使線粒體分裂增加，受損線粒體的數目增加[71]。

Moreira等發現，在AD患者錐體神經元中含有線粒體的細胞自噬小泡增加， 且線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)和線粒體自噬的降解產物也增加，提示線粒體自噬水平是增加的[72-73]。Palikaras等認為，在AD的發展中有特異性的細胞質成分自噬[74]。Khandelwal等人通過AD的小鼠模型，證實了Parkin在AD 中的重要作用，即增加Parkin的表達降低了細胞內Aβ的水平和細胞外脂質斑塊的沉積，同時也促進其他細胞碎片和受損線粒體以自噬方式被選擇性清除，并恢復了神經遞質的平衡[75]。從以上角度來說，線粒體自噬可能通過清除受損線粒體和運走具有細胞毒性的Aβ蛋白，在改善或阻止AD發生、發展中發揮保護作用。但是，通過對AD中線粒體功能的解剖結構研究，可以發現增加的線粒體自噬并不能發揮有效的功能，而是出現了線粒體分裂和融合紊亂，從而協同促進了疾病的發生[76]。García-Escudero等人推測AD患者中受損的線粒體可能不能與溶酶體有效融合，或者增加的自噬對于受損線粒體來說不具有選擇性。可見線粒體自噬在AD中的研究仍有爭議和一些問題尚未解決：(1)被自噬體捕獲的受損線粒體是否能夠有效地與溶酶體融合而進行降解；(2)增加的線粒體自噬水平是否有保護作用，抑或有損傷作用，或者兩者都有而哪一種占主要優勢；(3)如果線粒體自噬有保護作用，那么在疾病早期線粒體自噬是否已經發生了，是否啟動太晚不能保護神經細胞。

5.3線粒體自噬和亨廷頓病(Huntington's disease，HD)

HD是另一種遺傳性神經變性疾病，它影響了肌肉協調功能并導致認知功能下降和癡呆。HD是由于編碼亨廷頓蛋白(Huntingtin，Htt)的常染色體顯性基因突變引起的[77-78]。

在HD患者和HD動物模型中研究者發現了線粒體缺陷，如線粒體膜流動性降低、線粒體膜電位降低、呼吸功能減退以及線粒體超微結構的改變[79-81]。同時發現，HD患者腦內Mfn1、Mfn2蛋白的表達降低，Drp1、Fis1蛋白的表達增加[82]，從蛋白表達水平上說明線粒體的分裂和融合也受到影響。

通過HD動物模型研究提示線粒體自噬可能有保護作用，Ravikumar等人發現雷帕霉素可以促進線粒體通過自噬途徑清除，減少線粒體負荷，進而減少ROS、細胞色素 C 的釋放和級聯反應凋亡通路的激活，從而發揮保護作用[83]。

線粒體缺陷的引起是由于突變型Htt所導致的。突變異常的Htt公認的作用是它誘導了內吞體和溶酶體的激活[84]。近期的研究表明，突變型Htt導致了代謝能力受損、鈣離子信號和線粒體膜電位的異常[85]以及線粒體超微機構的巨大變化[86-87]。這種異常的Htt可以導致自噬小體識別受損線粒體的障礙，從而引起受損的線粒體的異常聚集，這可能也與HD的發病有關[88]。此外，突變Htt引起線粒體融合的抑制，進而線粒體碎片數目增加，導致能量產生減少和細胞死亡增加；通過進一步研究發現，過表達Mfn2或者敲除Drp1可以抑制這種變化[89]。突變型Htt還能引起細胞器識別和運輸障礙，從而導致自噬有效性降低，這可能與HD的發生有關[90]。

突變Htt有神經毒性，通過以上綜合作用導致了線粒體自噬的缺陷、自噬功能障礙、細胞內生物能量的缺失和HD相關神經元的功能缺陷。然而，目前對于線粒體自噬在 HD 中所起的具體作用及其機制還不明確。

5.4線粒體自噬與肌萎縮側索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)

ALS是一個逐漸進展、嚴重致命的神經變性疾病，其病理生理變化特征是在脊髓和腦干中大量功能性運動神經元丟失，在運動皮層和皮質脊髓束中上運動神經元的退化，神經元和軸突中包含異常的神經絲蛋白，已經出現反應性星狀細胞增生[91]；其臨床表現常以肌無力首發，然后出現肌萎縮和肌強直，最終癱瘓，直至3～5年內因呼吸機麻痹而死亡。在美國每年至少有5000人被診斷為ALS。除了延長患者數月的存活時間和基本生命維持以外，尚無有效治療方法。

在ALS患者中可以發現線粒體功能異常。用電鏡觀察ALS患者的骨骼肌、肝臟、脊髓運動神經元和大腦皮層細胞，均可以發現線粒體的結構異常。目前越來越多的證據表明線粒體的功能障礙參與了ALS的發病機制[92]。Julien等人發現，通過Ca2+介導的興奮毒性，ROS的增長和固有的細胞凋亡路徑，線粒體的異常導致運動神經元的死亡[93]。Okamoto等人認為，大量自噬體和相關自噬蛋白的增長以及它們的激活對運動神經元的存活是致命的[94]。 Li等人的研究發現了自噬標記蛋白LC3II的增長和磷酸化的mTOR陽性運動神經元比例的減少，這種發現解釋了ALS中自噬的異常和運動神經元的缺失[95]。

人SOD1G93A 的基因突變與家族性的肌萎縮側索硬化癥(Familial Amyotrophic Lateral Sclerosis,FALS)密切相關，SOD1是由153 個氨基酸和1個銅離子和1個鋅離子組成的金屬酶。研究表明，在SOD1突變的情況下運動神經元中存在線粒體的異常。Shi等人發現，在ALS中突變SOD1使線粒體功能缺損是由于線粒體沿微管的軸突運輸受損所致[96]。此外，Rosen等人還發現，線粒體的分裂、融合以及線粒體自噬的清除功能可能受到突變SOD1的影響[97]。關于線粒體功能缺失是否在運動神經元缺失中扮演重要的角色這個問題，關鍵是需要在調節線粒體功能、保護線粒體避免被突變SOD1促自噬作用的治療方法。

ALS特殊的發病機制仍需進一步研究，但是現有發現的重要意義在于提示了神經退行性病變的研究應廣泛到各類細胞中，而不僅僅在于神經元[93]。對于ALS病因更好的研究是需要開發針對這類致命性神經變性疾病的有效治療手段。

5.5線粒體自噬與多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)

MS是一種損傷中樞神經系統，時間、部位不定且多發和反復發作的常見慢性致殘性疾病[98]。在MS中神經系統功能從疾病的發生開始逐漸地惡化[99]。盡管軸突退行性變被視為是疾病進展的基礎病理改變，但是最近的證據表明在MS進展階段軸突的功能障礙可能是神經系統病變另外一種重要因素[100]。Noseworthy等人也發現，髓鞘病變的軸突中存在線粒體的變化和鈉離子通道的再分配，這種變化使得脫髓鞘的軸突比有髓鞘的軸突更容易受到能量缺乏的影響[99]。Mahad等人的研究證實，Na-K-ATP酶缺乏或功能障礙的軸突將不再外流Na+，無法保持靜止膜電位，也不能產生和傳導神經沖動[100]。同年，Young等人的研究發現，在MS中有大約一半的脫髓鞘軸突存在Na+-K+-ATP酶的缺乏[101]。雖然線粒體自噬和MS的相關研究比較少，但是在MS中線粒體功能障礙的影響因素也可能是軸突退化及功能障礙的一個重要原因，正常或病變的白質和灰質細胞內的線粒體功能障礙的研究將越來越成為重點。

6　總結與展望

線粒體DNA的突變、線粒體的功能障礙、自噬的異常、氧化應激反應等都對神經系統變性疾病的發生、發展有影響。在常見的神經退行性疾病的早期，均可發現自噬異常和氧化應激反應，并且這種改變是病理變化的主要原因。自噬可以降解神經毒性蛋白和受損的線粒體，其對神經系統變性疾病有著至關重要的作用。因為自噬可能在多種退行性病變遭到破壞，所以了解每一種神經變性疾病中的自噬過程有助于解釋這些疾病病理過程中的差異，并且對各種神經變性疾病針對性治療的發展必不可少。線粒體自噬通過特異性清除受損線粒體，維持線粒體數量的平衡、質量的穩定，從而保證細胞發揮正常生理功能。可以說，線粒體異常參與了神經系統變性疾病的病理過程，線粒體自噬在神經變性疾病如帕金森病、阿爾茲海默病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化癥中具有一定的作用。但是，目前關于神經系統中主動調節線粒體自噬的實驗較少，現階段的研究結果集中在PINK1/Parkin通路介導的線粒體自噬，其他通路或者神經組織中線粒體自噬共同通路的研究還很少。仍有許多問題需要闡明，如線粒體自噬的作用是保護作用還是負面作用，或者是在不同階段發揮著不同作用；線粒體自噬發揮作用的機制是什么，是如何保護或者如何損傷等。

總之，對細胞氧化應激反應、線粒體功能障礙、線粒體自噬分子機制及自噬通路的進一步研究將有助于開發新的治療方法來改善和預防神經變性疾病。未來研究的挑戰在于設計更好的模型來了解各類疾病中線粒體自噬共同信號通路和線粒體缺陷對神經變性疾病的病理過程的影響。此外，可以在模型上應用特異性誘導或抑制線粒體自噬的物質來觀察線粒體自噬的變化及其與疾病發生、發展的關系。

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(2015-12-30收稿)

湖北省科技廳自然科學基金(項目編號為2010CDB09103)；湖北省教育廳重點項目(項目編號為D20112102)；2014年湖北醫藥學院優秀中青年科技創新國家資助計劃項目(項目編號為2014CXX01)

442000 湖北醫藥學院附屬十堰市太和醫院神經內科[鄒利王云甫(通信作者)]

R361+.3R741【文獻標識碼】A

1007-0478(2016)04-0302-08

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.025