視神經脊髓炎譜系疾病緩解期修飾治療的研究進展

黃華生　高玉娟　韋仕榮　韋禮華

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·綜述·

視神經脊髓炎譜系疾病緩解期修飾治療的研究進展

黃華生高玉娟韋仕榮韋禮華

視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD)是以視神經、脊髓和腦的中央結構炎性脫髓鞘為特征的中樞神經統免疫性疾病，本病目前已被公認為是一類獨立的自身抗體(水通道蛋白4抗體)介導的自身免疫性疾病，其分為NMO-IgG陽性組及NMO-IgG陰性組[1-5]。NMOSD在西方國家發病率約為1/10萬[6]，而在亞洲地區更高。本病具有較高復發率、較高致殘率及疾病負荷不斷累積等特點[7]。NMOSD的緩解期修飾治療(disease-modifying therapy, DMT)主要目的是減少復發頻率、減輕殘疾程度、改善長期預后。近年來NMOSD的DMT領域的研究證據不斷涌現，經典的免疫抑制劑如硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯等作為DMT治療藥物依據更充分[8-11]；單抗藥物中傳統藥物利妥昔單抗的治療獲益被發現[12-13]，且新型單抗如托珠單抗、依庫單抗也可能有效預防NMOSD進展[14-15]，而早期認為對預防復發治療有效的干擾素,目前證據則顯示其無效甚至有可能加重病情[16-17]。本研究旨在對近十年來NMOSD的DMT進展進行文獻綜述。

NMOSD的緩解期DMT藥物的主要分為(1)經典免疫抑制劑：糖皮質激素、硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、米托蒽醌等；(2)單抗藥物：B細胞耗竭性藥物-利妥昔單抗、白介素6受體阻斷劑-托珠單抗、補體抑制劑-依庫珠單抗等；(3)其他：丙種球蛋白(IVIG)、干細胞移植等；(4)正在研究的可能用于NMOSD的DMT藥物：西維來司他、抗組胺藥物、Aquaporumab等。本研究就相關藥物進行分類論述，并例表出相關藥物的用法、用量及相關副作用(表1)。

1　經典的免疫抑制劑

1.1糖皮質激素

1.2硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是臨床最常用的免疫抑制藥之一，其廣泛用于治療自身免疫性疾病，主要機制是影響T細胞和B細胞的增殖，減輕炎癥反應。有報道7例NMO患者給予硫唑嘌呤聯合潑尼松片治療，隨訪18個月，所有患者均無復發，EDSS評分從9分降至3分[26]。一項對巴西NMO患者的回顧性研究認為，硫唑嘌呤單藥或與潑尼松聯合用藥可以降低NMO的復發頻率和阻止殘疾進展[8]。Costanzi等[9]對99例NMOSD患者的回顧性研究，其中給予硫唑嘌呤治療的NMOSD患者70例，均>1年隨訪，治療前年復發率為2.09次/年，治療后復發率0.82次/年，并能改善EDSS和視力評分。一項針對中國南方人NMOSD患者的硫唑嘌呤聯合小劑量糖皮質激素治療的前瞻性研究，入組患者77例，結果顯示有44例(57.1%)患者的ARR、EDSS及改良Rankin量表評分均有顯著降低[25]。2010年歐洲神經科學協會聯盟推薦硫唑嘌呤為NMOSD的DMT的一線方案，建議持續服用5年[18]。有研究報道，在使用硫唑嘌呤治療MS患者中出現過敏、誘發感染及血液系統障礙疾病患者占1%～10%，出現胃腸道反應及白細胞減少者占10%，而這些副作用很容易被調整劑量或中斷治療而控制[27]，總體而言硫唑嘌呤治療的安全性是可以接受的，但需采用預期不良事件的管理策略。有研究報道硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)活性低和/或TPMT基因突變型個體發生不良反應的危險增高[28]。Stojiljkovic等[29]推薦根據TPMT多態性調整硫唑嘌呤用量。

1.3麥考酚酸莫酯

麥考酚酸莫酯(MMF)在體內轉化后形成具有免疫活性的麥考酚酸，其有抑制T細胞和B細胞的增殖，抑制漿細胞的活性，減少抗體的產生，同時抑制淋巴細胞、單核細胞、白細胞等而具有良好的抗炎作用。有研究報道，24例NMO患者給予MMF治療，平均隨訪28個月，年復發率從1.28次/年下降至0.09次/年，22(91%)例患者殘疾穩定或減輕，6例出現不良反應，1例患者死于與NMO相關的心肺功能衰竭[30]。一項3個中心的回顧性研究報道，經MMF治療后共有 58例患者被納入藥物療效分析，最終ARR及EDSS評分均顯著降低，其中35例(60%)患者無復發，EDSS穩定或改善者53例(91%)，14例患者停用MMF治療，主要由于持續的復發(10例)、皮疹(1例)、妊娠(1例)、經濟問題(2例)，總體MMF一般耐受性良好[10]。另一項多中心回顧性研究報道，MMF降低NMOSD的復發率達87.4%，有36%的失敗率；硫唑嘌呤降低復發率72.1%，但有53%的失敗率[11]。2010年歐洲神經病學聯盟推薦MMF為NMOSD的DMT二線用藥[18]，一般用于硫唑嘌呤無效或不耐受者，使用期間注意監測血常規，建議參照2015年中國重癥肌無力診斷與治療指南中推薦[31]：第1個月每周測1次全血細胞計數，第2、3個月每月2次，3個月后每月1次，如發現粒細胞減少時應及時減量使用或停用，避免與硫唑嘌呤聯合使用。

表1　常用的NMOSD的DMT藥物的用法、用量及相關副作用

1.4環磷酰胺

環磷酰胺廣泛用于治療腫瘤、狼瘡腎炎等疾病，其有調節細胞免疫及體液免疫作用，故也用于治療重癥肌無力、多發性硬化、NMOSD等自身免疫性疾病。有研究報道，1例NMO患者在服用環磷酰胺50 mg/d的4.4年治療中ARR從之前的2.82次/年下降至0.23次/年[32]。有一項回顧性研究報道，對4例NMO-IgG陽性的NMOSD患者給予環磷酰胺治療，結論認為環磷酰胺不管在NMOSD患者的急性期或慢性期均有療效。此外，還指出對于重度殘疾NMOSD患者，添加環磷酰胺治療可能是有益的[33]。在臨床中環磷酰胺更多運用于合并結締組織病者，有研究回顧性比較了119例單純NMOSD與65例合并結締組織病的NMOSD者(NMOSD-CTD)緩解期藥物治療效果，在經連續6個月以上免疫抑制劑治療,結果顯示硫唑嘌呤和環磷酰胺均可減少單純NMOSD和NMOSD-CTD患者的年復發率,但在預防NMOSD-CTD患者復發方面環磷酰胺可能優于硫唑嘌呤[34]。但亦有研究報道，環磷酰胺治療在EDSS評分及年復發率上均無統計學意義，且達80%患者出現副作用，相比利妥昔單抗、硫唑嘌呤等效果差[35]。綜上所述，環磷酰胺是NMOSD緩解期修飾治療的有效藥物，但是鑒于環磷酰胺療法和其他更安全的治療方案比較可能存在潛在的嚴重的副作用，故在選擇患者治療時需更嚴格及謹慎，建議在其他治療效果不佳或合并結締組織病患者中選擇治療對象，如有條件可同時應用美司鈉注射，以預防出血性膀胱炎。

1.5米托蒽醌

米托蒽醌是一種蒽醌類具有抗腫瘤作用的免疫抑制劑[36]，因其具有強大的免疫抑制作用而廣泛用于治療包括多發性硬化在內的多種自身免疫性性疾病[37]，有回顧性研究報道，對20例高度復發的NMOSD患者使用米托蒽醌治療(最大累積劑量120 mg/m2),平均隨訪了41個月，結果中位ARR降低75%，有50%的患者無復發，所有患者殘疾改善或穩定，且沒有患者出現嚴重不良反應[38]，提示米托蒽醌治療對高度復發的NMO患者有顯著降低復發率。另有多項研究均顯示米托蒽醌治療對高度復發的NMO患者可顯著降低復發率，并能改善或穩定殘疾[39-41]。其主要副作用為消化道反應，有報道米托蒽醌治療的最終總量如超過140 mg/m2時，出現不可逆充血性心臟病的危險性增加[42]。

阿東說：“蠻好。我姆媽原先每天七點半叫阿里起來，現在叫他提前起。把錄音機帶著，到東湖邊去放哀樂。那里沒有什么人，放多大聲音都不怕。”

1.6甲氨喋呤

甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制，干擾DNA的合成而發揮其免疫抑制作用。有回顧性研究對2個專科中心接受甲氨蝶呤治療NMO-IgG陽性的NMOSD患者進行分析，隨訪中位數為21.5個月，平均ARR顯著下降，有43%患者無復發，EDSS穩定或有改善，且耐受性良好[43]。Ramanathan等對9例NMOSD患者急性期治療后在緩解期使用甲氨喋呤治療，其結果亦顯示對預防復發的效果顯著，并指出甲氨蝶呤在NMOSD的緩解期預防復發治療上是安全和可能有效的藥物，其效果及安全性與其他免疫抑制劑聯合激素治療相當[44]。而在Bichuetti等[8]的對比研究中硫唑嘌呤的效果較甲氨蝶呤更為有效。目前甲氨蝶呤使用一般在硫唑嘌呤效果不佳或不能耐受的情況下使用，一般配合葉酸聯用[45]。副作用包括胃腸道反應、骨骼抑制及肝腎功能損害等。

1.7環孢素A

環孢霉素A(CsA)是一種特異的免疫抑制劑，主要為阻斷T細胞的增殖和功能，并具有神經保護作用。有研究報道，22例患者中均為NMO-IgG陽性的緩解期NMOSD患者，其中使用硫唑嘌呤9例，環孢素A 9例，其余使用其他免疫抑制劑,結果環孢素A與潑尼松聯合治療組經治療13～51個月后平均ARR減少86%，3例無復發，7例EDSS穩定[46]，表明環孢素A可穩定NMO-IgG陽性的NMOSD患者的病情活動，其效果與硫唑嘌呤相當。目前環孢霉素A僅作為NMOSD緩解期修飾治療的二線用藥，一般在硫唑嘌呤、利妥昔單抗等一線藥物無效或不能耐受情況下使用，治療期間尤要注意其腎毒性及誘發血栓形成。

1.8他克莫司

他克莫司具有抑制T淋巴細胞的作用，在自身免疫疾病的治療中發揮著積極作用，有研究報道，對1例合并干燥綜合癥的高度復發和嚴重殘疾的NMOSD患者，在靜脈環磷酰胺治療失敗后給予他克莫司治療后36個月以上，患者病情穩定無復發[47]。

2　單抗藥物

2.1B細胞耗竭性藥物-利妥昔單抗

體液免疫就是指B細胞產生自身抗體來保護機體免遭外來抗原破壞的免疫機制。當體液免疫功能紊亂時，其產生自身抗體破壞自身正常組織，導致自身免疫性疾病的發生和發展。利妥昔單抗是一種CD20單克隆抗體，其能與細胞膜的CD20抗原特異性結合，并引發B細胞溶解的免疫反應，從而選擇性地殺傷B淋巴細胞，而不誤傷其他免疫細胞，達到靶向治療目的。NMO-IgG的發現確立B細胞在NMOSD的發生和發展中的重要地位，也為本病的治療提供了新的依據，開創了新局面。有回顧性研究報道，100例NMOSD患者接受利妥昔單抗治療至少6個月，平均67個月的隨訪，其中有41例5年以上的隨訪和24例超過7年的隨訪，96%的患者ARR顯著下降和96%的患者殘疾改善或穩定[12]。多項研究結論亦均示利妥昔單抗治療NMOSD可以減少復發頻率，且可穩定或改善EDSS評分，不良事件發生率總體平穩[13，48-51]。另有兩項多中心研究結果顯示利妥昔單抗對比硫唑嘌呤、霉酚酸酯及環磷酰胺等治療NMOSD患者在降低ARR和改善EDSS時均更優秀，同時具有更好的耐受性[11，35]。目前利妥昔單抗已作為緩解期修飾治療預防復發的一線藥物，但其最佳適應證、給藥間隔及療程還不明確[18]，利妥昔單抗常見的副作用多發生在首次給藥后2 h以內，減慢滴注或暫時停用可能緩解癥狀，用藥前可服用抗過敏藥物預防。目前尚未發現像其他單克隆抗體藥物一樣導致進行性多灶性白質腦病的致死性后果。一項對540 000例患者使用利妥昔單抗治療疾病的研究發現，患者出現不良反應較輕，均具有良好的耐受性[52]。FCGR3基因的多態性與利妥昔單抗治療反應之間的關系密切，有條件可檢測FCGR3A基因來選擇NMOSD個體化利妥昔單抗治療[12]。

2.2白介素6受體阻斷劑-托珠單抗

白介素6(IL-6)是一種促炎細胞因子，能夠刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并提高其功能。其可促進漿母細胞中AQP4抗體的合成，NMO患者腦脊液中IL-6的水平顯著高于多發性硬化患者，提示IL-6在NMO的發病機制中起重要作用。Uzawa等[53]研究指出IL-6是判定NMO疾病活動與預后的生物學標記物。可見IL-6受體阻斷劑治療NMOSD是一種可行性策略。托珠單抗(tocilizumab)作為IL-6受體阻斷劑已經應用于臨床治療NMOSD。有研究報道，納入7例NMO-IgG陽性的NMOSD患者，使用托珠單抗8 mg/kg治療，每月1次，在為期1年的治療后ARR明顯下降，EDSS評分、神經源性疼痛以及總體疲勞狀態評分也改善，并發現托珠單抗對難治性疼痛改善效果顯著[14]。多項研究均顯示托珠單抗治療可明顯降低NMOSD的ARR，改善或穩定殘疾[54-56]。在Ringelstein等[56]的研究中所有(8例)受試對象均為利妥昔單抗治療無效的NMO患者，而改用托珠單抗治療后ARR顯著下降，提示對其他傳統免疫抑制劑和利妥昔單抗治療均無效的NMO患者白介素6受體阻斷劑如托珠單抗可能是一種很有前景的治療藥物。

2.3補體抑制劑-依庫珠單抗

補體與AQP4-IgG結合后被激活，此被認為是造成NMOSD中樞神經系統炎癥性髓鞘脫失的主要機制。依庫珠單抗(Eculizumab)是一種針對補體蛋白C5的單克隆抗體，其可抑制C5轉化酶導致C5裂解、阻止補體激活。Pittock等[15]在美國兩個治療中心進行了一項臨床試驗研究，14例NMOSD患者均AQP4-IgG陽性，在經依庫珠單抗治療后的12個月的隨訪中12例患者未復發，2例可疑發作，ARR從治療前的3次降到治療期間發作0次，EDSS評分亦有改善。目前依庫珠單抗的研究仍較少，仍需要樣本量更大的隨機對照試驗來驗證。

3　其　他

3.1干細胞移植

干細胞移植治療在實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠模型中顯示了一定治療效果。有研究報道，使用間質干細胞移植治療EAE小鼠模型，結果顯示EAE小鼠的臨床癥狀明顯減輕，病理示炎癥病灶及脫髓鞘程度均有減輕[57]。多項研究示干細胞移植治療多發性硬化(MS)安全有效[58-60]。有研究報道，在2例病情嚴重的NMOSD患者中給予免疫抑制劑治療后仍未能阻止病情的反復且殘疾累積進展，經給予干細胞移植治療后患者臨床癥狀得到持續緩解，影像學示病灶改善，且AQP4抗體消失[61]。一項回顧性調查分析2001～2011年這10年內16例NMO患者使用自體造血干細胞移植后預后，結果顯示對常規治療高度耐藥的NMO患者短時間內使用自體造血干細胞移植治療可控制病情，盡管長期看可能進展或復發[62]。目前干細胞移植治療的有效性、安全性及長期療效等仍需大量臨床試驗來驗證這一充滿希望的治療策略。

3.2丙種球蛋白

丙種球蛋白(IVIG)具有免疫替代和免疫調節雙重作用，大劑量可中和抗體，干擾免疫復合物的生成，保護自身組織細胞受侵襲，有研究報道每月1次的丙種球蛋白治療NMO可明顯降低其復發率，如果患者對免疫抑制劑不耐受，特別是對免疫抑制劑禁忌的兒童，定期給予IVIG輸注值得嘗試[63]。

4　正在研究的可能用于NMOSD的緩解期修飾治療藥物

補體依賴的星形膠質細胞毒性反應(CDC)及抗體依賴的細胞毒性反應(ADCC)參與了NMOSD的致病機制，有研究通過采用細菌來源的內切糖苷酶S和鏈球菌來源的IgG降解酶處理NMO-IgG，將病理性NMO-IgG轉化為治療性抗體，通過競爭性抑制來拮抗原致病性抗體，并可使ADCC、CDC減輕達95%以上[64-65]，這一治療設計給NMO的治療帶來了新突破。NMO病理特點之一為病灶血管周圍有嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞浸潤。西維來司他為小分子的中性粒細胞蛋白酶抑制劑，有研究表明其在NMO大鼠模型中有減輕神經損傷作用[66]。有研究利用抗組胺藥物通過降低嗜酸性粒細胞水平來治療NMO[67]。Aquaporumab是一種非致病性單克隆抗體，有研究證明其在動物模型中可選擇性阻斷致病性的NMO-IgG結合到水通道蛋白而發揮治療作用[68]。上述的研究性治療試驗均可能轉化成為治療和/或預防NMOSD復發的新的治療策略。

5　結束語與展望

NMOSD發病機制的多因素參與決定了其治療的多種途徑，近十年來對其發病機制的闡明及新藥的開發，特別是DMT新型藥物的出現，讓NMOSD的治療有了明顯進步。但目前尚無統一的NMOSD的DMT的最佳藥物和方案，并且目前絕大部分DMT治療證據來源于回顧性及小樣本研究。未來的研究方向只能是通過進一步探明NMOSD的發病機制，對當前經驗性治療藥物進行隨機雙盲對照試驗，以取得循證依據，同時擴大試驗性治療，從而將有可能增加NMOSD的治療策略，降低或阻止復發，甚至對高危患者進行識別及預防。

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(2016-03-05收稿)

547000廣西河池市人民醫院神經內科

R744.3【文獻標識碼】A

1007-0478(2016)04-0293-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.04.023