聯用貝伐株單抗和標準療法對新診斷為膠質母細胞瘤患者進行治療的效果探究

張文燕 王翠英 趙寶帥

膠質母細胞瘤是起源于中樞神經系統的原發性惡性腫瘤。在臨床上，對此病患者通常進行手術治療，在術后對其進行放療，并使用替莫唑胺對其進行同步化療及放療后的輔助治療。近年來的研究發現，在進行上述治療的基礎上，為此病患者使用貝伐株單抗進行治療的效果不錯。為了進一步探討此治療方法的臨床效果，筆者進行了本次研究?，F將研究結果報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象是2011年1月～2013年6月期間在我院進行治療的38例GBM患者。按照隨機數表法將這38例患者分為BEV組（20例）和TMZ組（18例）。在BEV組中，有男性患者15例，女性患者5例。他們的年齡在18～70歲之間，平均年齡為（48.5±6.4）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于左額葉的患者有8例，位于右顳葉的患者有10例，位于左頂葉的患者有2例。在TMZ組中，有男性患者12例，女性患者6例。他們的年齡在20～68歲之間，平均年齡為（49.6±5.6）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于右額葉的患者有6例，位于左顳葉的患者有8例，位于左頂葉的患者有4例。這些患者均簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。兩組患者在性別、年齡、病灶部位等一般資料方面相比無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

本次研究的納入標準是：①經術后病理明確的新診斷膠質母細胞瘤（WHO IV級）患者。②腫瘤位于幕上，且經術后MRI檢查證實有腫瘤組織殘留，但殘存腫瘤組織的體積小于術前腫瘤體積 25%的患者。③年齡 ≥18歲的患者。④KPS（Karnofsky功能狀態評分標準）評分 ≥ 70分的患者。⑤術后生命體征平穩，已從術后感染或其他并發癥中完全恢復的患者。本次研究的排除標準是：①在3年內有惡性腫瘤病史（排除非黑色素瘤的皮膚癌）、復發或多病灶的惡性膠質瘤、幕下或顱頂存在腫瘤轉移病灶的患者。②接受過化療或頭頸部腫瘤增敏放療的患者。③存在嚴重肝腎功能異常、心肺疾病的患者。

1.3 治療方法

在手術結束后的3～5周，分別使用直線加速器對兩組患者腫瘤病灶周圍2～3cm的范圍進行放療，進行放療的總劑量為60Gy，每次放療的劑量為2Gy，每日對患者進行1次放療，每周對其進行5次放療，共治療6周。從進行放療的第1天開始，對兩組患者均進行同期化療。進行同期化療的具體方法是：按照75mg/m2的劑量讓患者口服TMZ，一直服用到進行放療的最后一天，TMZ最長的使用時間為49天。自進行放療的第4周起，為BEV組患者加用BEV進行治療，治療28天為1個周期。在每個治療周期的第1天及第15天，分別按照10mg/kg的劑量為患者靜脈滴注BEV。在治療間歇期的第4周，進入輔助治療階段。在進行輔助治療的第1～第5天，每日按照150mg/m2的劑量讓兩組患者口服TMZ，治療28天為1個周期。在后續的治療周期中，患者若沒有出現與治療相關的大于2級的不良反應，應將TMZ的每日給藥劑量增至200 mg/m2（口服給藥）。在此基礎上，為BEV組患者加用BEV進行治療，治療28天為1個周期。在每個治療周期的第1天和第15天，分別按照10 mg/kg的劑量為BEV組患者靜脈滴注BEV。對兩組患者均進行6個周期的輔助治療。在此期間，患者的病情如果進一步發展或出現與治療相關的不可耐受的毒副反應，應為其停藥。

1.4 觀察指標

在進行治療期間，觀察兩組患者不良反應的發生情況。在放化療結束的28d后，對兩組患者均進行隨訪。在隨訪期間，每2個月對患者進行一次頭顱MRI增強掃描檢查，按照新RANO標準[1]評估其治療的效果。觀察記錄兩組患者的生存期。

1.5 評定標準

治療效果的評定標準是：①完全緩解（CR）：治療結束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結果顯示，其腫瘤病灶消失，且沒有出現新的病灶。②部分緩解（PR）：治療結束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度≥50%。③疾病進展（PD）：治療結束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結果顯示，其腫瘤病灶最大徑總和的增加幅度≥25%，或出現新的病灶。④疾病穩定（SD）：治療結束后，對患者進行頭顱MRI增強掃描的結果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度＜50%或病灶最大徑總和的增加幅度＞25%?？陀^緩解率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率?；颊叩纳嫫?無進展生存期（PFS）+總體生存期（OS）。在進行治療期間，使用CTCAE（常見不良反應事件評價標準）對這些患者發生的不良反應進行分級。

1.6 統計學方法

我們采用SPSS18.0統計學軟件包對本研究中的數據進行分析處理，計量資料用均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果的比較

這38例患者均順利完成6個周期的治療。在治療結束后的6個月、12個月及24個月，BEV組患者進行治療的ORR均明顯高于TMZ組患者，二者相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。詳情見表1：

表1 兩組患者治療效果的比較（例，%）

2.2 兩組患者生存期的比較

治療結束后，BEV組患者的中位PFS為13.8個月[95%可信區間（CI）：11.8～15.6個月]，中位OS為15.9個月（95%CI：12.5～19.8個月）。TMZ組患者的中位PFS為8.2個月（95%CI：6.8～10.2個月），中位OS為16.2個月（95%CI：14.5～16.8個月）。BEV組患者的中位PFS明顯長于TMZ組患者，二者相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者的中位OS相比差異不具有統計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

在進行治療期間，在BEV組中，有5例（占25%）患者出現胃腸道的不良反應，其不良反應的分級為1級；有4例（占20.0%）患者出現白細胞下降的不良反應，其不良反應的分級為2級；有2例（占10.0%）患者出現手術切口愈合不良的不良反應，其不良反應的分級為2級；有1例（占5.0%）患者出現顱內出血的不良反應，其不良反應的分級為1級；有8例(占40.0%)患者出現血壓升高的不良反應，其不良反應的分級為3級；有3例（占15.0%)患者出現下肢深靜脈血栓的不良反應，其不良反應的分級為3級。對這些患者的不良反應進行對癥處理后，其不良反應均有所緩解。在TMZ組中，有6例（占33.3%）患者出現胃腸道的不良反應，其不良反應的分級為1級；有5例（占27.8%）患者出現白細胞下降的不良反應，其不良反應的分級為2級。本組患者沒有出現3級或4級的不良反應。TMZ組患者不良反應的發生情況明顯好于BEV組患者，二者相比差異具有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

惡性膠質瘤是臨床上最為常見的腦部惡性腫瘤。臨床上對此病患者通常進行手術治療。手術結束后，為患者進行同步放化療。放療結束后，對患者進行輔助化療，但其預后仍不理想，其病情的復發率較高。據報道，GBM患者最長的中位生存期(median survival time，MST)僅為14.6個月，而病情復發的GBM患者其MST＜6個月，其在治療結束后5年內的總生存率不足10%。如何有效地延長此病患者的生存期一直是臨床研究的熱門課題[2-3]。研究[4-5]發現，惡性膠質瘤是一種高度血管化的腫瘤。VEGF（血管內皮細胞生長因子）在膠質瘤及腫瘤周圍的組織中均有表達，其活性隨著腫瘤惡性程度的增強而增強，但其在正常的腦組織中幾乎不表達。

貝伐珠單抗是一種作用于VEGF的重組人源化單克隆抗體，可有效地阻斷腫瘤血管芽生的過程，破壞依賴VEGF的腫瘤血管，使不依賴VEGF的血管正?；M而使腫瘤血管退化，使腫瘤細胞缺氧、饑餓，最終導致腫瘤病灶的體積縮小[6]。在本次研究中，在BEV組中，出現不良反應患者的人數較多，但其不良反應大多可耐受，因此不會對其治療的效果產生影響。

本次研究的結果證實，聯用貝伐株單抗和標準療法對新診斷膠質母細胞瘤的患者效果顯著。此治療方法值得在臨床上推廣應用。

[1] Wen PY,Macdonald DR，Reardon DA；et al.Updated Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas;Response Ass essment in Neuro-Oncology Working Group[J]. J Clin Onco l,2010,10:1963.

[2] Stupp R，ltegi ME，Mason WP，et a1.Effects of radioth erapy with concomitant and adjuvant temozolomide versu s radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a ran domised phase m study：5-year analysis of the EORTC—NCIC trial[J].Lancet Oncol，2009，10(5)：459-466.

[3] Pichler l，Marosi c，Drug therapy of patients with recu rrent glioblastoma：is there any evidence?[J].Wien Med Wochensehr，2011，161(1_2)：26-31.

[4] OnislIi M，Ichikawa T，Kurozumi K，et a1.Angiogenesis and invasion in glioma[J].Brain Tumor Pathol，201l，28(1)：13-24.

[5] Maimi F，Del Basso De Caco M，Sieiliano A，et a1.Expr ession of growth factors in brain tumol8：correlation wi tII tumor grade，recurfence and survival[J].Clin Neump athol，2010，29(2)：109—114.

[6] Vaziri SA,Kim J,Ganapathi MK,et al.Vascular endothelial growth factor polymorphisms:role in response and toxi city of tyrosine kinase inhibitors [J].Curr Oncol Rep,2010,12（2）：102-108.