聯(lián)用貝伐株單抗和標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)新診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行治療的效果探究

張文燕 王翠英 趙寶帥

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性惡性腫瘤。在臨床上，對(duì)此病患者通常進(jìn)行手術(shù)治療，在術(shù)后對(duì)其進(jìn)行放療，并使用替莫唑胺對(duì)其進(jìn)行同步化療及放療后的輔助治療。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行上述治療的基礎(chǔ)上，為此病患者使用貝伐株單抗進(jìn)行治療的效果不錯(cuò)。為了進(jìn)一步探討此治療方法的臨床效果，筆者進(jìn)行了本次研究。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對(duì)象是2011年1月～2013年6月期間在我院進(jìn)行治療的38例GBM患者。按照隨機(jī)數(shù)表法將這38例患者分為BEV組（20例）和TMZ組（18例）。在BEV組中，有男性患者15例，女性患者5例。他們的年齡在18～70歲之間，平均年齡為（48.5±6.4）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于左額葉的患者有8例，位于右顳葉的患者有10例，位于左頂葉的患者有2例。在TMZ組中，有男性患者12例，女性患者6例。他們的年齡在20～68歲之間，平均年齡為（49.6±5.6）歲。在這些患者中，腫瘤病灶位于右額葉的患者有6例，位于左顳葉的患者有8例，位于左頂葉的患者有4例。這些患者均簽署了自愿參加本次研究的知情同意書。兩組患者在性別、年齡、病灶部位等一般資料方面相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本次研究的納入標(biāo)準(zhǔn)是：①經(jīng)術(shù)后病理明確的新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級(jí)）患者。②腫瘤位于幕上，且經(jīng)術(shù)后MRI檢查證實(shí)有腫瘤組織殘留，但殘存腫瘤組織的體積小于術(shù)前腫瘤體積 25%的患者。③年齡 ≥18歲的患者。④KPS（Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)）評(píng)分 ≥ 70分的患者。⑤術(shù)后生命體征平穩(wěn)，已從術(shù)后感染或其他并發(fā)癥中完全恢復(fù)的患者。本次研究的排除標(biāo)準(zhǔn)是：①在3年內(nèi)有惡性腫瘤病史（排除非黑色素瘤的皮膚癌）、復(fù)發(fā)或多病灶的惡性膠質(zhì)瘤、幕下或顱頂存在腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的患者。②接受過化療或頭頸部腫瘤增敏放療的患者。③存在嚴(yán)重肝腎功能異常、心肺疾病的患者。

1.3 治療方法

在手術(shù)結(jié)束后的3～5周，分別使用直線加速器對(duì)兩組患者腫瘤病灶周圍2～3cm的范圍進(jìn)行放療，進(jìn)行放療的總劑量為60Gy，每次放療的劑量為2Gy，每日對(duì)患者進(jìn)行1次放療，每周對(duì)其進(jìn)行5次放療，共治療6周。從進(jìn)行放療的第1天開始，對(duì)兩組患者均進(jìn)行同期化療。進(jìn)行同期化療的具體方法是：按照75mg/m2的劑量讓患者口服TMZ，一直服用到進(jìn)行放療的最后一天，TMZ最長(zhǎng)的使用時(shí)間為49天。自進(jìn)行放療的第4周起，為BEV組患者加用BEV進(jìn)行治療，治療28天為1個(gè)周期。在每個(gè)治療周期的第1天及第15天，分別按照10mg/kg的劑量為患者靜脈滴注BEV。在治療間歇期的第4周，進(jìn)入輔助治療階段。在進(jìn)行輔助治療的第1～第5天，每日按照150mg/m2的劑量讓兩組患者口服TMZ，治療28天為1個(gè)周期。在后續(xù)的治療周期中，患者若沒有出現(xiàn)與治療相關(guān)的大于2級(jí)的不良反應(yīng)，應(yīng)將TMZ的每日給藥劑量增至200 mg/m2（口服給藥）。在此基礎(chǔ)上，為BEV組患者加用BEV進(jìn)行治療，治療28天為1個(gè)周期。在每個(gè)治療周期的第1天和第15天，分別按照10 mg/kg的劑量為BEV組患者靜脈滴注BEV。對(duì)兩組患者均進(jìn)行6個(gè)周期的輔助治療。在此期間，患者的病情如果進(jìn)一步發(fā)展或出現(xiàn)與治療相關(guān)的不可耐受的毒副反應(yīng)，應(yīng)為其停藥。

1.4 觀察指標(biāo)

在進(jìn)行治療期間，觀察兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。在放化療結(jié)束的28d后，對(duì)兩組患者均進(jìn)行隨訪。在隨訪期間，每2個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次頭顱MRI增強(qiáng)掃描檢查，按照新RANO標(biāo)準(zhǔn)[1]評(píng)估其治療的效果。觀察記錄兩組患者的生存期。

1.5 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療效果的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)是：①完全緩解（CR）：治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI增強(qiáng)掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶消失，且沒有出現(xiàn)新的病灶。②部分緩解（PR）：治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI增強(qiáng)掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度≥50%。③疾病進(jìn)展（PD）：治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI增強(qiáng)掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶最大徑總和的增加幅度≥25%，或出現(xiàn)新的病灶。④疾病穩(wěn)定（SD）：治療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行頭顱MRI增強(qiáng)掃描的結(jié)果顯示，其腫瘤病灶截面面積總和的減少幅度＜50%或病灶最大徑總和的增加幅度＞25%。客觀緩解率（ORR）=完全緩解率+部分緩解率。患者的生存期=無進(jìn)展生存期（PFS）+總體生存期（OS）。在進(jìn)行治療期間，使用CTCAE（常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)這些患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

我們采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包對(duì)本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果的比較

這38例患者均順利完成6個(gè)周期的治療。在治療結(jié)束后的6個(gè)月、12個(gè)月及24個(gè)月，BEV組患者進(jìn)行治療的ORR均明顯高于TMZ組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳情見表1：

表1 兩組患者治療效果的比較（例，%）

2.2 兩組患者生存期的比較

治療結(jié)束后，BEV組患者的中位PFS為13.8個(gè)月[95%可信區(qū)間（CI）：11.8～15.6個(gè)月]，中位OS為15.9個(gè)月（95%CI：12.5～19.8個(gè)月）。TMZ組患者的中位PFS為8.2個(gè)月（95%CI：6.8～10.2個(gè)月），中位OS為16.2個(gè)月（95%CI：14.5～16.8個(gè)月）。BEV組患者的中位PFS明顯長(zhǎng)于TMZ組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者的中位OS相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

在進(jìn)行治療期間，在BEV組中，有5例（占25%）患者出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為1級(jí)；有4例（占20.0%）患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為2級(jí)；有2例（占10.0%）患者出現(xiàn)手術(shù)切口愈合不良的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為2級(jí)；有1例（占5.0%）患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為1級(jí)；有8例(占40.0%)患者出現(xiàn)血壓升高的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為3級(jí)；有3例（占15.0%)患者出現(xiàn)下肢深靜脈血栓的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為3級(jí)。對(duì)這些患者的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥處理后，其不良反應(yīng)均有所緩解。在TMZ組中，有6例（占33.3%）患者出現(xiàn)胃腸道的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為1級(jí)；有5例（占27.8%）患者出現(xiàn)白細(xì)胞下降的不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)的分級(jí)為2級(jí)。本組患者沒有出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)的不良反應(yīng)。TMZ組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況明顯好于BEV組患者，二者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

惡性膠質(zhì)瘤是臨床上最為常見的腦部惡性腫瘤。臨床上對(duì)此病患者通常進(jìn)行手術(shù)治療。手術(shù)結(jié)束后，為患者進(jìn)行同步放化療。放療結(jié)束后，對(duì)患者進(jìn)行輔助化療，但其預(yù)后仍不理想，其病情的復(fù)發(fā)率較高。據(jù)報(bào)道，GBM患者最長(zhǎng)的中位生存期(median survival time，MST)僅為14.6個(gè)月，而病情復(fù)發(fā)的GBM患者其MST＜6個(gè)月，其在治療結(jié)束后5年內(nèi)的總生存率不足10%。如何有效地延長(zhǎng)此病患者的生存期一直是臨床研究的熱門課題[2-3]。研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤是一種高度血管化的腫瘤。VEGF（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子）在膠質(zhì)瘤及腫瘤周圍的組織中均有表達(dá)，其活性隨著腫瘤惡性程度的增強(qiáng)而增強(qiáng)，但其在正常的腦組織中幾乎不表達(dá)。

貝伐珠單抗是一種作用于VEGF的重組人源化單克隆抗體，可有效地阻斷腫瘤血管芽生的過程，破壞依賴VEGF的腫瘤血管，使不依賴VEGF的血管正常化，進(jìn)而使腫瘤血管退化，使腫瘤細(xì)胞缺氧、饑餓，最終導(dǎo)致腫瘤病灶的體積縮小[6]。在本次研究中，在BEV組中，出現(xiàn)不良反應(yīng)患者的人數(shù)較多，但其不良反應(yīng)大多可耐受，因此不會(huì)對(duì)其治療的效果產(chǎn)生影響。

本次研究的結(jié)果證實(shí)，聯(lián)用貝伐株單抗和標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者效果顯著。此治療方法值得在臨床上推廣應(yīng)用。

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