循證醫學如何規范推進中醫藥臨床科研？

費菲

日前，國家中醫藥管理局循證中醫藥評價重點研究室主任、北京中醫藥大學基礎醫學院院長兼循證醫學中心主任劉建平教授，向本刊記者介紹了循證中醫藥發展的歷史性機遇和面臨的眾多挑戰，并詳細闡述了循證醫學規范并推進中醫藥臨床科研的路徑和方法。

循證中醫藥，走到哪一步？

劉建平說，應該將循證醫學的理念與方法應用于中醫的臨床實踐和臨床研究。世界衛生組織（WHO）倡導循證的傳統醫學，美國國家衛生研究院（NIH）國家補充與替代醫學中心（NCCAM）倡導隨機對照試驗，避免overuse（濫用）、underuse（使用不足），misuse（誤用）。眼下循證中醫藥正面臨三大挑戰：轉變觀念，接受新方法；方法學的培訓與教育；循證技能的提高（5種技能）；對現有方法學的改進。

從中醫循證醫學發展的現狀來看，主要取得了4個方面的進步和發展。首先是中醫藥/研究生教材成系統出版。比如《循證醫學》《循證中醫》《循證中醫藥臨床研究方法》等教材相繼問世。其次，從學科的發展來看，教育部批準中西醫結合循證醫學、國家中醫藥管理局批準中醫循證醫學。同時，相關學會的發展也逐漸壯大，國內已相繼成立了中國中西醫結合循證醫學專業委員會、中國醫師學會循證醫學專業委員會等學會。研究機構亦發展迅速，國家中醫藥管理局批準了循證中醫藥臨床評價重點研究室、北京中醫藥大學循證醫學中心等，天津、成都、蘭州、江西等地也成立了循證醫學中心。

循證醫學的證據是基于人體試驗的研究結果，主要涵蓋病因、診斷、預防、治療、康復和預后等。循證醫學干預措施（如藥物治療）評價的證據分為五級，按論證強度和可靠性依次遞減。一級證據是按特定病種或特定療法，嚴格遵照納入或排除標準，對質量可靠的隨機對照試驗（RCTs）作出系統評價（SR）或Meta分析；二級證據是單個的大樣本的隨機對照試驗。三級證據是非隨機有對照的臨床研究（CCTs）；四級證據是指沒有對照的病例系列研究；五級證據包括專家觀點、病例個案報告或傳統綜述。這些分級系統僅用于干預措施評價，而診斷性措施、病因和預后的證據分級則并不相同。

在這個五級證據分類的基礎上，牛津循證醫學中心進行了比較詳盡的證據分級，其中有一些新變化，比如在一級證據中增加了個案報告和病例系列。Ⅰa同質性良好的隨機對照試驗的系統評價；Ⅰb可信區間狹窄的單個隨機對照試驗；Ⅰc全或無證據（比如外科領域不可能開展隨機對照試驗，但一種新療法對治療產生了革命性的進展，那么這種病例系列可作為一級證據）。在二級證據中增加了一個結局研究和生態學研究，即站在大數據和群體的角度，去觀察給予的治療措施與結局之間有無關聯性。Ⅱa同質性好的隊列研究的系統評價；Ⅱb單個的隊列研究，或低質量的隨機對照試驗，如失訪率>20%；Ⅱc結局研究（outcomeresearch）；生態學研究；Ⅲa同質性良好的病例對照研究的系統評價；Ⅲb單個病例對照研究；Ⅲc單個病例對照研究；Ⅳ病例系列或低質量的隊列和病例對照研究；Ⅴ未經嚴格評價的專家觀點，生理或基礎研究。

循證中醫藥研究，如何開展？

劉建平教授表示，目前循證中醫藥研究進展仍較為緩慢，主要貢獻還在于規范中醫的臨床研究和臨床實踐，可從以下5個方面著手：系統梳理中醫藥優勢領域；通過系統綜述（SR）來確定臨床相關、可回答的問題；選擇合理、適當的研究設計；研討體現中醫特色診療優勢的評價指標體系；開展中醫醫療服務研究。

循證醫學用于療效評價的方法包括幾個環節：對證據進行二次加工，采用多種綜合的方法——Meta分析（MA），系統綜述（SR），衛生技術評估（HTA）、臨床實踐指南（CPC）等；其次，對臨床問題開展干預措施效果評價——隨機對照試驗、隊列（結局）研究、病例系列（自身前后對照）研究；第三，當我們有了指南和規范，但臨床實踐未必能按照規范執行，怎么辦？對醫療實踐現狀進行評估——根據CPC進行稽查，以有效促進臨床實踐指南的推廣和應用。

循證醫學如何規范中醫藥臨床科研？劉建平認為主要從6個方面進行規范。一是提出臨床相關問題（基于經驗、臨床觀察和系統綜述）；二是規范臨床試驗方案的撰寫，國際上已推出《規范臨床研究方案內容》（SPIRIT2013），是一個臨床試驗方案必須報告的條目指引的系統建立和范圍；三是臨床試驗是前瞻性的，要把臨床試驗方案進行國際注冊（clinicaltrials.gov）；四是鼓勵發表臨床試驗方案（Trials，J Clinical Trials，BMJ Open），公開透明地報道臨床試驗的全過程；五是規范臨床試驗管理，建立數據與安全監察委員會（DSMB）、數據管理委員會（DCC）等臨床研究機構，同時建立標準操作流程（SOP），規范臨床試驗方案的實施過程；六是規范臨床試驗報告（CONSORT&extensions to herbal medicineand acupuncture）的一些標準，包括中藥、針灸等報告規范。

劉建平指出，循證研究亦應注重比較效果研究方法（CER）的應用。美國醫學研究院（IOM）對CER的定義是：通過比較各種醫療措施的獲益和風險來產生證據并綜合證據，用于預防、診斷、治療和檢測某一病證以改進醫療服務的研究。常用的CER方法有多種，包括系統綜述與薈萃分析；實用型隨機對照試驗；前瞻性隊列研究（含注冊研究）；病例對照研究；病例系列觀察；橫斷面調查研究。

中醫藥臨床研究的方法學，遭遇挑戰？

爭論之一：中醫藥療效，有無安慰劑效應？

首先就是國際上爭議較大的關于中醫藥療效是否存在安慰劑效應。所以我們要設立一個安慰劑對照來查證中醫藥不僅有安慰劑效應，還具有特異性療效。其中最重要的是提出什么問題，設置什么樣的對照，來回答是效力（efficacy）還是效果（effectiveness）的問題。在錯誤的試驗設計中，由于選擇研究對象和設置對照不適當，就有可能得出假陰性或假陽性的結果。

安慰劑效應在西藥中是非常明顯的，安慰劑效應的特征具有復雜的構成：包括醫生的提示或期望、疾病的自然病程、患者的期望、就醫的環境（氛圍）以及醫患關系等。比如西米替汀治療潰瘍病在不同對象和研究場所獲得的療效，在安慰劑效應中波動非常大，但這個藥物本身的有效率很穩定，達到了70%左右。因此，在研究領域中如何探討那些影響療效的因素也是需要我們考慮的問題。

安慰劑效應存在明顯的個體差異：從研究的角度不希望出現，但它是不可預測的，難以控制的。西方醫學界有一個說法：醫生就是行走著的安慰劑（Doctor isa"walking placebo"）。

當然，隨機對照試驗也有其局限性，比如嚴格的納入與排除標準限制其結果的推廣應用，其研究對象不能代表全部患病群體；如果患者對治療的選擇有一定的傾向性，此時選擇隨機分配會違背倫理性原則；巨大的研究經費投入，研究周期較長；不一定適用于“復雜性”干預（個體化治療）的評價，比如辨證論治的治療措施，或是中西醫結合的治療原則；接受隨機分配的對象與沒有接受隨機分配對象的治療效應存在較大差異，說明研究環境和真實世界是有差異的；不適于評價干預措施的副作用。

爭議之二：隨機對照試驗的前提和類型

20世紀30年代，西方醫學界即強調隨機對照試驗的前提一一“不確定性”原則，適用于探討特異效果（specific effect，efficacy），即是說，醫生對于提供的治療措施并無把握，不知道試驗組和對照組哪種治療措施更好，只有在這種情況下開展隨機對照試驗才是符合醫學倫理的原則。

針對這一問題，過去10年已經衍生出幾種改良后的隨機對照試驗，常見類型有4種（BMJ2005，330：88）：一是實用性隨機對照試驗（pragmatic trial），設定了寬松的納入標準，盡量與臨床實際相符，采取綜合性的干預措施，結局評價指標簡單、易測，更多是反映臨床相關結局；二是分層隨機分組，分層因素如中醫/針灸師，辨證分型；三是單病例隨機對照試驗（n of l trial）；集團隨機試驗（cluster trial），比如SARS治療；四是以專業技能為基礎的隨機對照試驗（expertise-based RCT）。

1996年，中國臺灣地區的研究者報告了其開展的一個很好的辯證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗（Hsieh，Pediatr Allergy Immunol 1996，7：130～140），中醫師將入組的310例哮喘患者分成3種不同的證型：第一組腎氣虛，第二組脾氣虛，第三組腎脾虛；且有安慰劑的對照試驗，每組患兒隨機分配接受相應的中藥或安慰劑治療共6個月。結局測量采用癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細胞亞群分布、體內外淋巴因子和炎癥介質測定）；且結局由3組人群來進行測量，一組是患兒家長，一組是西醫醫師，一組是中醫醫師。

從過敏專科醫生（西醫）評價來看，1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為40%，中藥療效為75%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為70%。中醫師的評價認為：1組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為80%；3組安慰劑療效為40%，中藥療效為75%。患兒父母的評價認為：1組安慰劑的療效為55%，中藥療效為90%；2組安慰劑的療效為50%，中藥療效為85%；3組安慰劑療效為50%，中藥療效為80%。三組評價的一致性結果顯示，中藥有效且明顯優于安慰劑對照。該試驗也提示我們，應該把中醫辨證納入試驗設計中，以體現中醫的特點。

然而，以建立統計學因果關聯為主導的研究模式存在一定的局限性。中醫的起源具有悠久博大的文化背景和哲學觀，患者文化價值觀念對治療選擇的偏愛，中醫具有“辨證論治”整體調理的干預手段，且中醫的人文特征包含情志調理、生活方式干預、建立良好的醫患關系。這些豐富的內涵單用一個隨機對照試驗，難以作出客觀公正的評價。

“古代‘盲人摸象的故事中，4個盲人從不同角度對大象作出了不同的評價，對于患者、醫療、對于健康的結局，應從社會學的角度做出深入的研究和探討。我曾經出版了一本專著《循證中醫藥定性研究方法學》，全部借鑒社會學的研究方法來解釋中醫藥相關的問題和現象。”劉建平教授表示。定性研究（qualitative research）在中醫臨床研究中的應用，可借鑒的研究方法包括：問卷調查、個體訪談、焦點組訪談、深度訪談和案例研究。適用于了解患者使用中醫藥治療的體會、經驗、態度、知識、期望/選擇；醫生、研究人員的觀點和態度；干預措施實行的障礙。

西醫臨床防治研究的模式就是從實驗室到病床（Bench to Bedside）的一個過程，步驟是：首先提出假說，開展基礎研究尋求理論根據；其次是體外實驗，細胞研究，開展整體的動物實驗，進行安全性評價；再次才是開展人體研究。而人體研究先是觀察性研究、小樣本隨機試驗，然后是開展Ⅰ至Ⅳ期的臨床研究。具體來說，觀察性研究提出假說，為進行試驗性研究提供依據；然后開展屬于初步和探索性研究的小樣本隨機試驗，為大樣本研究提供證據；大樣本隨機試驗則是結論性臨床試驗，幫助臨床決策，提供可靠證據；而多個隨機試驗的系統評價則是最佳證據。

臨床使用主要注重經驗積累、歷史性驗證；進行觀察性研究，包括個案、病例系列，對比研究，獲得療效及安全性初步證據。臨床試驗驗證療效和安全性的排序則是Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期。基礎研究的過程是：鑒定有效成分，提出作用假設；開展動物實驗，研究作用機制；發展和完善理論。

以上這些是經典的西醫診療方案的研究模式，但中醫遵照這一模式開展研究可能會存在很大的問題，因此中醫應該采用倒序的研究模式，從臨床實踐開始，而不是從實驗室研究開始。我們應該從幾千年前《黃帝內經》積累至今的經驗和歷史教訓出發，逐漸進行大樣本的臨床實踐和觀察，產生個案病例系列，然后進行一定的對比研究得到證據。