氧化應激在周圍神經病變發病機制中的作用

150081　哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科[王永闖　肖興軍(通信作者)]

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氧化應激在周圍神經病變發病機制中的作用

王永闖肖興軍

150081哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經內科[王永闖肖興軍(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.023

周圍神經是指嗅、視神經以外的腦神經和脊神經、自主神經及其神經節。周圍神經病變(PNP)是指原發于周圍神經系統結構或功能損害的疾病，其主要臨床表現為運動障礙、感覺異常、自主神經癥狀，常伴有腱反射減弱或消失，其可以是多種疾病和治療的并發癥。氧化應激是指肢體遭受各種有害刺激時體內高活性分子如活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)產生過多，致氧化程度超過機體對氧化物清除的能力，造成氧化系統和抗氧化系統失衡，從而導致組織損傷的過程。氧化應激參與周圍神經病變的發生、發展，其主要是啟動或參與周圍神經病變的發病機制，下面就氧化應激在常見周圍神經病變的發病機制中的作用進行綜述。

1氧化應激

氧化應激是指生物體活性氧/氮自由基(ROS/RNS)的產生和抗氧化保護系統之間的失衡[1]。少量的活性自由基如超氧陰離子(O-2)、過氧化氫(H2O2)、一氧化氮(NO)等是正常生理代謝所必需的，其參與細胞增殖、細胞凋亡和基因的表達。氧化應激的出現是由于活性氧/氮自由基(ROS/RNS)的產生增強或抗氧化保護能力的衰減，其特征為內源性系統對抗氧化攻擊目標生物分子的能力降低[2]。為了對抗這些自由基，機體會產生抗氧化劑來保護自己。生物抗氧化劑的概念是指任何化合物在較低濃度時的可氧化的底物，能夠延緩或防止氧化的底物[3]。抗氧化劑的功能是降低氧化應激、DNA突變、惡性轉化。內源性抗氧化防御系統包括內源性抗氧化物酶如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)以及非酶化合物如谷胱甘肽(GSH)、蛋白質(鐵蛋白、轉鐵蛋白、銅藍蛋白、甚至白蛋白)和低分子量的清除劑如尿酸、輔酶Q和硫辛酸[4]。代謝紊亂、中毒、缺血再灌注及藥物等因素均可引起氧化應激，而氧化應激可以直接或間接對周圍神經產生損傷，從而導致周圍神經病變。

2氧化應激與周圍神經病變

周圍神經病變按病因可分為代謝性周圍神經病變、中毒性周圍神經病變、卡壓性周圍神經病變、藥物誘導性周圍神經病變等。目前周圍神經病變的發病機制主要有代謝改變、免疫介導、缺血、炎性改變、氧化應激等，而氧化應激在其中發揮重要作用。

2.1氧化應激與糖尿病周圍神經病變(DPN)

代謝性周圍神經病變包括營養缺乏性多神經病變、糖尿病性周圍神經病變、尿毒癥性周圍神經病變、肝病性周圍神經病變等，而糖尿病性周圍神經病變是最常見的代謝性周圍神經病變。目前糖尿病患者的數量逐漸增加，據估計到2030年糖尿病患者的人數將達到4.72億人，其中2.36億人將會患有糖尿病周圍神經病變，這會對社會造成巨大的負擔[5]。糖尿病周圍神經病變最典型的表現為遠端對稱性感覺運動性多發神經病變(DPSN)[6]。目前關于其發病機制的觀點是高血糖、激活多元醇途徑、蛋白激酶C(PKC)途徑、晚期糖基化終末產物形成(AGEs)、氨基己糖途徑激活、炎癥等途徑均在其中發揮重要作用，而氧化應激參與上述全部途徑[7]。在高血糖環境下活性氧的水平較高，氧化應激可能增加。此外，高血糖還可導致線粒體的氧化應激，線粒體相關的氧化應激在糖尿病周圍神經病變的發病機制處于中心地位[8]。在多元醇途徑葡萄糖通過醛糖還原酶轉化成山梨醇，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)是醛糖還原酶的輔助因子，而內源性抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)的生成需要NAPDH，在高血糖時多元醇途徑可增加氧化應激，通過消耗NADPH而導致GSH生成減少。PKC途徑激活時能夠激活磷酸化轉錄因子的基因，從而改變基因表達的平衡而導致氧化應激[9]。晚期糖基化終末產物形成(AGE),主要通過與受體(RAGE)結合從而實現細胞毒性作用，AGE和RAGE結合后可以導致內皮細胞的氧化應激，引起GSH、維生素E的減少；可以激活轉錄的多效性因子NF-KB，從而提高各種促炎介質的產生[10]。此外，AGE和RAGE結合能夠活化NADPH氧化酶，增加了線粒體氧化應激水平和功能障礙[11]。正常情況下只有少部分的糖酵解中間代謝物6-磷酸果糖進入氨基己糖途徑。高血糖時ROS生產增多，氧化代謝產物堆積，提供了大量谷氨酸果糖-6磷酸氨基轉移酶底物，從而激活氨基己糖途徑。氧化應激能啟動和擴大神經炎癥導致DPN的發生，其主要是通過激活NF-KB, AP-1、抑制Nrf2、過氧亞硝基調節內皮功能障礙、改變NO的水平、巨細胞游走等途徑[12]。

2.2氧化應激與酒精中毒性周圍神經病變

酒精中毒性周圍神經病變是長期攝入酒精導致的常見疾病之一，其臨床特點是發展緩慢，通常超過數月，包括感覺障礙、運動障礙、植物神經障礙和步態異常。酒精性周圍神經病變目前還沒有可靠成功的治療方法，主要是由于缺乏對其發病機制的了解。酒精中毒性周圍神經病發病機制尚不清楚，但有幾種假說已經被提出，主要包括營養、維生素缺乏、乙醇及其代謝產物的毒性作用、分子機制等，而由乙醇引起的氧化應激導致自由基損傷神經被認為是其重要的發病機制[13]。最新來自臨床和臨床前研究數據表明氧化應激能夠增加促炎細胞因子釋放，其介導神經組織損傷可能在酒精中毒性周圍神經病的發病機制中發揮核心作用[14]。實驗證據表明，慢性乙醇消耗可以導致大鼠周圍神經的氧化應激[15]。長期飲酒會導致乙醇攝入增多，過量的乙醇可直接導致氧化應激的產生，其轉化成乙醛也可導致自由基的生成和氧化物的產生[15]。過量的乙醇也會導致內皮細胞的抗氧化物酶的減少，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽酶等，其還會導致線粒體的氧化應激增多[13]。酒精中毒可導致氧化與抗氧化之間失衡，以至于氧化損傷生物分子如脂肪、蛋白質、DNA，繼而導致神經細胞損傷，從而導致酒精中毒性周圍神經病變[15]。氧化應激可以導致細胞因子增多如TNF-α、IL-1β、L-6、TGF-β等，或通過NF-KB，Caspase3，PKC，MEK/ERK等途徑導致周圍神經的損傷[13]。在酒精中毒性周圍神經病變的動物模型，一些抗氧化劑可有效地減少痛苦的癥狀和促進神經功能的恢復[16]。

2.3氧化應激與腕管綜合征(CTS)

腕管綜合征是最常見的卡壓性周圍神經病變，其主要機制是由于腕管內的內容物增加、或是由于腕管容積減小，引起腕管內壓力增高從而導致正中神經受卡壓。CTS患者最具有特征的病理改變是滑膜結締組織纖維化。缺血-再灌注引起的氧化應激是其主要原因[17]。氧化與抗氧化之間的不平衡定義為氧化應激，其在腕管綜合征的發病機制中起主要作用[18]。缺血和機械因素之間的相互關系是正中神經受壓的主要原因。重復運動及改變手腕的位置會導致間質的壓力間歇性升高和中斷慢性壓迫的正中神經，間歇灌注的組織，一旦缺血緩解，之前的損傷會產生氧自由基[18]。持續的氧化應激可引起人體的抗氧化系統超負荷，導致細胞損傷。實驗數據顯示，CTS的患者總氧化應激水平(TOS)、氧化應激損傷指數(OSI)較健康對照組高，而總抗氧化能力(TAS)降低[18]。實驗結果提示腕管綜合征患者的內皮細胞和成纖維細胞的eNOS、NF-KB、TGF-RI數量較正常人多[17]。NF-KB是由氧化應激激活的。TGF-RI與活性氧化物的產生是惡性循環的[17]。TGF-RI能增加平滑肌細胞、上皮細胞等細胞活性氧的產生，通過抑制抗氧化物酶的表達，而活性氧也可激活潛伏TGF-RI和誘導其基因的表達[19]。氧化應激在血管的粥樣硬化發揮重要的作用，活性氧是直接負責損傷細胞結構[20]。Shiri指出CTS可能是粥樣硬化的表現，或它們相同的條件是可能有共同的危險因素[21]。這些共同的危險因素可能是影響氧化與抗氧化系統之間的平衡。

2.4氧化應激與化療藥物誘導的周圍神經病變(CIPN)

藥物誘導的周圍神經病變是指藥物使用不當或長期使用某種藥物而導致周圍神經損傷。誘導周圍神經病變最常見的藥物是化療藥物。在腫瘤科CIPN仍然是一個主要存在的問題，由于癌癥患者數量的增加、缺乏有效的治療措施和疾病的復發[22]。大約30%~40%的化療患者會患有化療藥物誘導的周圍神經病變。根據國家癌癥研究所(NCI)的數據，CIPN是停止化療的主要原因，因此其也是減少化療療效和具有較高復發的原因[23]。自從CIPN被認識以來，其具體的發病機制仍未被解釋，目前主要認為氧化應激和神經炎癥在其中有重要的作用[24]。眾所周知，化療藥物可產生活性氧而誘導腫瘤細胞凋亡。然而化療期間生成的活性氧(ROS)也干涉正常的細胞和組織，其可能與各種有毒事件(如心臟毒性、腎毒性、神經毒性)有關。周圍神經系統(PNS)的結構和功能屬性使它更容易積累化療藥物。化療藥物是通過線粒體損傷產生的氧化應激介導周圍神經損傷。氧化應激對周圍神經的損傷主要是通過能量障礙、抗氧化系統損傷、生物分子損傷、微管破壞、離子通道的激活、炎癥、脫髓鞘、線粒體自噬障礙和神經元死亡等途徑[25]。

2.5氧化應激與其他周圍神經病變

除上述所提到的周圍神經病變，其他周圍神經病變包括炎癥性、缺血性、脫髓鞘性周圍神經病變等。炎癥、缺血可引起氧化應激，而氧化應激同樣可導致炎癥、缺血，那么氧化應激可能也參與這些周圍神經病變的發病機制。有文獻報道氧化應激參與多發性硬化(中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變)的炎癥脫髓鞘反應[26]。眾所周知格林巴利綜合癥主要是以炎性脫髓鞘為特點的周圍神經病變，而氧化應激參與炎癥脫髓鞘反應，由此可猜測氧化應激可能是格林巴利綜合癥的發病機制之一。

3結束語

本研究主要對氧化應激在幾種常見周圍神經病變發病機制的作用進行了綜述，而其他的周圍神經病變如炎癥性、缺血性、脫髓鞘性周圍神經病變與氧化應激之間的關系還需進一步研究。由于周圍神經病變的患者數量越來越多，而目前周圍神經病變的治療主要集中在營養神經方面，但部分患者通過其治療癥狀未完全緩解。通過上述的介紹我們知道氧化應激參與多種周圍神經病變的發生、發展，針對氧化應激的抗氧化治療可能會為周圍神經病變的治療提供新的方向。

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(2015-06-18收稿)

【中圖分類號】R745

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0073-03