膝骨性關節炎常用抗炎藥作用機制研究進展

王 拓杜偉斌全仁夫

·綜述·

膝骨性關節炎常用抗炎藥作用機制研究進展

王 拓1杜偉斌1全仁夫2

骨性關節炎；抗炎藥；作用機制

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是以膝關節軟骨退行性變、破壞為主要病理變化的慢性關節炎,發病年齡多在50歲以上,以女性肥胖者多見。目前對KOA發病機制尚不完全明確，大多數學者認為主要與化學性、生物性、機械性等因素相關。隨著對關節內滑膜及關節液免疫研究的不斷進展，炎癥因子在OA發病中的作用機制日益被重視。Sohn等[1]通過對比發現，在OA患者的血漿和滑液中，如IL-1β、TNF-α、IL-2等炎癥因子顯著高于普通人。多數學者認為炎癥因子通過介導關節軟骨的退變引發OA，Marks等[2]發現OA患者的關節滑液中白細胞介素呈高水平表達，和關節軟骨損傷呈正相關性。目前基于OA的抗炎治療研究比較廣泛，為OA患者提供了更廣的選擇。本文擬從以下3類抗炎藥物結合相關的骨關節炎治療治療指南，對KOA的抗炎治療進行簡要介紹。

1 甾體類抗炎藥（SAIDs）

甾體類抗炎藥主要以糖皮質激素為主，其為脂溶性激素，有抗炎和鎮痛兩方面的作用。糖皮質激素對機體有雙向調節作用，主要體現在抗炎與促炎，以及對于免疫細胞和免疫應答過程中的不同調節作用。糖皮質激素的抗炎作用，通過細胞抑制炎性細胞因子如TNF和IL-1等實現，Ashwell等[3]發現糖皮質激素可以下調某些炎癥因子，如IL-1β、TNF-β、IFN-α等。糖皮質激素用于治療膝骨性關節炎，主要取其消炎和鎮痛作用，但副作用嚴重，需謹慎使用。任何一種骨性關節炎不應該選擇糖皮質激素類藥物作為全身用藥[4]，大劑量的濫用糖皮質激素會造成關節軟骨的損害，進而加重骨性關節炎的進展。農文燕等[5]通過調查380例骨性關節炎患者，結果發現有128例患者有長期濫用糖皮質激素史。為了使全身副作用最小化，局部作用的最大化，在KOA的治療中常使用中長效糖皮質激素配合玻璃酸鈉在關節腔中注射，但需要嚴格控制間隔時間。中國骨關節炎診治指南（2007版）提出，關節腔內注射糖皮質激素1年內最多不超過3～4次[6]。因此，在KOA的治療中，我們可以使用糖皮質激素消炎鎮痛，但須嚴格控制劑量及間隔時間，盡量避免內服使用。

2 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs是一類具有強大的抗炎作用的藥物，能阻止炎癥細胞向炎癥部位集中，抑制炎性因子的釋放，抑制T、B淋巴細胞的增殖和分化。在KOA的現代內科治療中，NSAIDs是最常用的一類藥物，其作用主要用于減輕KOA患者的炎癥反應及疼痛，進而改善患者的關節活動度。NSAIDs根據其對COX（環氧合酶）的選擇性的不同，可分為COX-1選擇性抑制劑、COX非選擇性抑制劑和COX-2選擇性抑制劑。

2.1 COX-1選擇性抑制劑 主要以小劑量阿司匹林為主，目前臨床用于治療KOA較少。因阿司匹林有擴張血管機制，對于老年患者合并有KOA時可以應用小劑量阿司匹林加雙氯芬酸[7]。

2.2 COX非選擇性抑制劑 主要以布洛芬、萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸等為主。吲哚美辛治療OA的療效目前還不明確，歐云生等[8]研究認為，吲哚美辛可能會加劇關節軟骨膠原代謝的損害。吲哚美還有可能引起腎損害。因此，在臨床用于KOA的治療不廣泛。布洛芬通過抑制白細胞活動及溶酶體釋放，起到消炎鎮痛的作用。雙氯芬酸于上世紀70年代上市，因其消炎、鎮痛作用比較顯著，曾在臨床廣泛使用。李路玲等[9]通過培養原代人KOA軟骨細胞，分別設雙氯芬酸和布洛芬來組。藥物對細胞增殖的影響，檢測細胞內和培養上清液中蛋白多糖（PG）、Ⅱ型膠原的含量，結果發現布洛芬可刺激人OA軟骨細胞增殖和促進細胞分泌PG，雙氯芬酸可促進人OA軟骨細胞分泌Ⅱ型膠原。然而，美國食品藥品監督管理局（FDA）警告布洛芬與阿司匹林相互作用會降低阿司匹林的藥效，二者同時服用，阿司匹林可能無法起到保護心肌、降低中風風險的作用[10]。因此，不建議心血管疾病患者同時服用兩種藥物。COX非選擇性抑制劑雖在治療OA時療效比較顯著，但其胃腸道等副作用明顯。美國風濕病學會（ACR）2012年4月《ACR關于手部、髖部和膝部骨關節炎的非藥物和藥物治療的建議》[11]，強烈建議對于患有上消化道潰瘍但無出血史的患者，使用COX非選擇性抑制劑應+質子泵抑制劑組合。

2.3 COX-2選擇性抑制劑 又稱COX-2傾向性抑制劑，主要以吡羅昔康、伊索昔康、美洛昔康、塞來昔布等。COX非選擇性抑制劑因其破壞了COX-1對胃黏膜的保護作用，所以對胃腸道的損害較大。而COX-2選擇性抑制劑選擇性地抑制COX-2而不破壞COX-1，減少了胃腸道不良反應的發生。陳璽[12]將160例骨關節炎、類風濕性關節炎患者隨機分成3 組,分別予以布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康治療6個月,觀察比較其消化道系統不良反應及血象變化，結果發現COX-2抑制劑的消化道損害顯著低于非選擇性的非甾體類消炎藥。COX-2選擇性抑制劑抗炎鎮痛的效果與COX非選擇性抑制劑相比，無明顯的差異。歐云生等[13]通過建立KOA模型，分4組，每日分別給予塞來昔布、布洛芬、吲哚美辛及生理鹽水，用免疫組織化學法觀察3、6、9個月后關節軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達的變化，結果顯示塞來昔布組抑制軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達，可減輕KOA關節軟骨的損害；布洛芬組、吲哚美辛組，不同時期對軟骨細胞IL-1β、TNF-α、IL-1α表達的影響有所不同，其總體抑制效應不明顯。目前多項研究已經直接或間接表明，某些NSAIDs不僅有消炎鎮痛的功效，還可以減輕或延緩關節軟骨損害的進程。雖然NSAIDs治療KOA的療效比較明顯，但其副作用也不容小覷。COX-2選擇性抑制劑對比COX非選擇性抑制劑，對胃腸道的損害較輕，但作為NSAIDs中的一類，這些藥物對胃腸道還是會有一定的侵害，還會產生對心血管系統、肝腎功能等其他系統器官的影響。英國NICE（英國國家衛生與臨床優化研究所）通過系統回顧，推薦對于應用NSAIDs治療OA患者，無論是否伴有消化道疾病的風險，均應加用PPI，可有效降低醫療費用[14]，這一指南與ACR的藥物治療建議相符[11]。施文等[15]就國人OA、RA患者應用NSAIDs治療產生不良反應的薈萃分析顯示，不良反應發生率萘丁美酮16.3%（12.5%～20.0%）、美洛昔康10.2%（4.2%～16.2%）、萘普生 29.2%（24.8%～33.6%）、尼美舒利20.2%（16.0%～24.3%）、布洛芬16.7%（14.7%～18.8%）、雙氯芬酸 19.3%（11.9%～26.7%）、異丙嗪12.7%（8.9%～16.7%），其中主要不良反應為上消化道出血、肝腎毒性等。因此，臨床藥物劑量應個體化，嚴格控制用量、療程，還需對患者機體的整個機體系統嚴密觀察，對老年患者合并如胃腸道、心血管疾病等需慎用。

2.4 外用劑型抗炎藥 為了降低NSAIDs不良事件的發生率，外用劑型的開發與使用受到廣泛關注。外用劑型具有局部組織有效濃度高、起效迅速、全身不良反應小等優點，使其在臨床得到廣泛應用。Barkin 等[16]認為，外用NSAIDs可達到口服藥物的效果，且副作用與安慰劑相當。目前臨床應用較廣泛的外用NSAIDs主要以雙氯芬酸二乙胺乳膠劑（扶他林）和吡羅昔康貼片為主。田春英等[17]對雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療骨關節炎的療效進行臨床調查，認為局部應用雙氯芬酸二乙胺乳膠劑能夠有效減輕骨關節炎的疼痛和改善關節的功能，且發生NSAIDs相關不良事件的風險較低，是骨關節炎治療方案的一個重要進展。姚武輝等[18]運用吡羅昔康透皮控釋貼片治療骨關節炎患者41例，結果療效優于雙氯芬酸鈉口服組，兩組均無不良反應報道。NSAIDs外用制劑，其有效成分可以透皮吸收，進入到關節滑膜組織，從而減緩急慢性炎癥反應，發揮抗炎和止痛作用，但因其用藥劑量較小，局部藥物濃度達峰時間短?！吨袊顷P節炎診治指南》（2007版）指出：OA患者在口服NSAIDs治療前，建議先選擇局部的NSAIDs治療。對于中、重度疼痛患者可局部使用NSAIDs藥物，加服適當劑量的NSAIDs藥物[19]。因外用NSAIDs藥物是局部使用，藥效時間短及全身療效低。因此，不建議外用NSAIDs藥物代替內服NSAIDs藥物來治療OA。

因此，建議KOA早期患者、疼痛較輕微的患者可以先嘗試使用外用或局部NSAIDs藥物，對于中、重度KOA患者可以選擇內服NSAIDs藥物治療，提倡個體化用藥，或配合外用NSAIDs藥物，以減少內服量，降低不良反應發生率。

3 雙醋瑞因

雙醋瑞因商品名為安必丁，蒽醌類衍生物，是一種較新的骨關節炎改善病情類藥物（Disease-Modi-fying OA Drugs，DMOADs）。目前國內外對雙醋瑞因的研究較多，包括RCT研究和Meta分析都證明其可靠的臨床療效。其主要作用機制是抑制炎癥介質，同時可以刺激轉化生長因子（TGF）的生成，從而刺激軟骨基質物質的形成，達到修復軟骨的目的。國內外報道雙醋瑞因通過抑制IL-1β等相關炎癥因子而延緩軟骨損害。Domagla等[20]認為雙醋瑞因能通過抑制IL-1活化的促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道，進而抑制核因子（NF）-κB和活化蛋白（AP）-1轉錄因子的結合，抑制IL-1β的表達減少軟骨細胞凋亡。廖俊琳等[21]在體外培養SD大鼠關節軟骨細胞，蘇木精-伊紅染色和Ⅱ型膠原免疫熒光染色鑒定軟骨細胞，用白細胞介素IL-1β誘導大鼠關節軟骨細胞凋亡模型，再用雙醋瑞因干預培養。結果證實，雙醋瑞因能夠抑制軟骨細胞中p38蛋白和基因的表達，從而抑制IL-1β誘導關節軟骨細胞凋亡。臨床研究也證實雙醋瑞因治療骨關節炎的療效可靠。王曉冬等[22]將80例骨關節炎患者分成兩組，分別研究組給予雙醋瑞因治療和對照組給予美洛昔康治療，治療結束后觀察兩組血清IL-1β和TNF-α水平，VAS評分，WOMAC骨關節炎評分，AKS膝關節評分及功能評分，結果各項指標研究組對比對照組均有明顯的優勢，且有統計學意義，認為雙醋瑞通過下調血清IL-1β和TNF-α水平來改善骨關節炎的治療效果。唐福林等[23]通過雙醋瑞因治療膝骨關節炎的療效與安全性多中心對照研究，得出應用雙醋瑞因治療膝OA療效與雙氯酚酸鈉基本相當，而且雙醋瑞因的作用更持久、無嚴重不良反應發生，安全性好。這其中主要的不良反應為輕、中度的胃腸道反應。李業成等[24]關于雙醋瑞因治療膝、髖關節骨性關節炎療效與安全性的Meta分析也得出類似的結論。雙醋瑞因在服用期間主要胃腸道反應為腹瀉，一般在用藥兩周后會減退，這考慮可能與其刺激胃腸道蠕動有關。雙醋瑞因不影響前列腺素的合成，一般對胃、十二指腸毒性較小。Pelletier等[25]通對動物的生殖力，圍產期毒性和致畸胎研究結果也均顯示了雙醋瑞因的安全性。雙醋瑞因對比NASIDs藥物，療效相近甚至更持久，且不良反應小，安全性好，比較適合老年患者，也為OA的臨床治療提供了新的選擇。

4 其他抗炎治療方式

對于OA的治療尤其是KOA的治療，基于炎癥因子的治療是目前的熱點，治療方式也多樣。侯曉東等[26]通過低能量的體外沖擊波治療兔膝骨性關節炎，顯示其可以減少關節軟骨IL-1β、MMP-13水平，達到保護關節軟骨效應。目前尚無證據表明中醫方式治療KOA的機制是通過降低炎癥因子來實現，但是很多相關研究已經表明，很多中醫治療KOA的方式包括中藥內服、針灸、推拿等都可以降低關節周圍或血清中炎癥因子的水平[27-29]。

5 結 論

炎癥因子是KOA發病的重要機制之一，也是患者主訴疼痛的主要原因。抗炎、鎮痛是治療KOA的主流，研發療效可靠、副作用少的藥物是當前也是未來的研究趨勢其中中醫藥大有可為。由于KOA具有不可逆性，防應該大于治。對于本病及早診斷、早期預防，才能較好的延緩該病進展。目前由于檢查手段的增多，一些影像學的設備如MRI、多普勒超聲等都可以對KOA發病早期進行評估，甚至有運用步態分析對膝OA的早期進行評判[25]，這些都為膝OA的早期診斷提供基礎。

［1］Sohn DH，Sokolove J，Sharpe O，et al.Plasma proteins present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4［J］.Arthritis Res Ther，2012，14（1）：R7.

［2］Marks PH，Donaldos ML.Inflammalory cytokine profiles associated with chondard damage in the anterior cruciate ligament-deficient knee［J］.Arthroscopy，2005，21（11）：1342-1347.

［3］Ashwell JD，Lu FW，Vacchion MS.Glucocorticoids in T cell developmentand function［J］.AnnuRev Immunol，2000，18 （1）：309-345.

［4］李振彬.骨關節炎的現代治療學研究［J］.華北國防醫藥，2008，20（1）：2-5.

［5］農文燕，梁軍，覃鮮銘，等.128例骨性關節炎患者長期濫用激素情況及臨床分析［J］.當代醫學，2014，20（3）：150-151.

［6］中華醫學會骨科學分會.中國骨關節炎診治指南（2007版）［允］.中華骨科雜志，2007，27（10）：793-796.

［7］Schuijt MP，Huntjens-Fleuren HW，de Metz M，et al.The interaction of ibuprofen and diclofenac with aspirin in healthy volunteers［J］.Br允Pharmacol，2009，157（6）：931-934.

［8］歐云生，安洪.長期應用塞來昔布、布洛芬、吲哚美辛對大鼠骨關節炎關節軟骨膠原代謝的影響［J］.中國老年學雜志，2007，27（21）：2070-2072.

［9］李路玲，鄭毅.非甾體抗炎藥對人骨關節炎軟骨細胞生長代謝的影響［J］.天津醫藥，2013，41（9）：867-870.

［10］Ellison J，Dager W.Rencent FDA warning of the concomitant use of aspirin and ibuprofen and effects on platelet aggregation［J］.Prevcardiol，2007，10（2）：61-63.

［11］Hochberg MC，Altman RD，April K，et al.Anerican college of Rheummatology 2012 recommendations for the use of nonpharmacologic and pharmacologic therapies in osteoarthritis of the hand，hip，and knee［J］.Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（4）：465-474.

［12］陳璽.非甾體類消炎藥不良反應的相關研究［J］.中國實用醫藥，2010，5（2）：11-13.

［13］歐云生，安洪，譚超，等.3種非甾體抗炎藥對大鼠骨關節炎關節軟骨細胞IL-1β，TNF-α，IL-1α表達的影響［J］.重慶醫科大學學報，2013，38（3）：260-264.

［14］ Latimer N，Lord J，Grant RL，et al.Cost effectiveness of COX 2 selective inhibitors and traditional NASIDs alone or in combination with a proton pump inhibitor for people with osteoarthritis［J］.BM允，2009，33：b2538.

［15］施文，王永銘，程能能，等.非甾體抗炎藥治療骨關節炎和類風濕性關節炎的療效和不良反應的Heta分析［J］.中華流行病學雜志，2003，24（11）：1044-1048.

［16］ Barkin RL，Beckerman M，Blum SL，et al.Should nonsteroidal anti-inflammatory drugs（NSAIDs）be prescribed to the older adult［J］.Drugs Aging，2010，27（10）：775-789.

［17］田春英，成云芳，吳朝暉.局部應用非甾體抗炎藥雙氯芬酸二乙胺乳膠劑治療骨關節炎的調查［J］.中國醫藥生物技術，2012，7（6）：466-468.

［18］姚武輝，王愛華.吡羅昔康透皮控釋貼片治療骨關節炎的療效及安全性［J］.中國醫藥指南，2012，10（23）：144-145.

［19］中華醫學會骨科學分會.中國骨關節炎診治指南［允］.中華骨科雜志，2007，27（10）：793-796.

［20］Domagla F，Martin G，Bogdanow Icz P，et al.Inhibition of interleukin-1beta-induced activation of MEK/ERK（pathway）and DNA binding of NF-kappB and AP-1：potential mechanism for diacere in effects in osteoarthritis［J］. Biorheology，2006，43（3-4）：577-587.

［21］廖俊琳，王聲，劉日光.雙醋瑞因對白細胞介素1β誘導軟骨細胞凋亡的影響［J］.中國組織工程研究，2012，16 （7）：1161-1164.

［22］王曉冬，王庚啟.雙醋瑞因對骨關節炎患者血清白細胞介素1、腫瘤壞死因子α的影響和臨床療效［J］.藥物與臨床，2013，10（21）：102-103.

［23］唐福林，張奉春，鄭文潔，等.雙醋瑞因治療膝骨關節炎的療效與安全性多中心對照研究［J］.中華風濕病學雜志，2005，9（7）：421-424.

［24］李業成，朱寶林，劉加元，等.雙醋瑞因治療膝、髖關節骨性關節炎療效與安全性的Meta分析［J］.山東醫藥，2013，53（18）：84-86.

［25］Pelletier JP，Mineua F，Boileau C，et al.Diacerein reduces the level of cartilage chondrocyte DNA fragmentation and death in exPerimental dog osteoarthritic cartilage at the same time that it inhibits easpase-3 and inducible nitric oxide synthase［J］.Clin Exp Rheumatol，2003，21（2）：171-177.

［26］侯曉東，劉洪柏，劉克敏.體外沖擊波治療兔膝骨關節炎：白細胞介素1β及基質金屬蛋白酶13的表達［J］.中國組織工程研究，2014，18（15）：2397-2402.

［27］杜潔，鄭馳前，池雷霆.中醫藥治療膝關節炎的臨床研究進展［J］.中國民族民間醫藥，2014，19（22）：22-23.

［28］劉進，楊仁軒，黃永明，等.補腎活血方配合針灸治療骨關節炎臨床療效觀察及對關節液中炎癥因子表達的影響［J］.中國中醫骨傷科雜志，2014，22（4）：9-11.

［29］李勇，龔利，朱清廣.步態分析在膝骨性關節炎中的應用［允］.中醫學報，2013，28（179）：598-600. （

收稿：2015-06-19 修回：2015-08-13）

1浙江中醫藥大學（杭州 310053）；2杭州市蕭山中醫院骨科（杭州 310009）

全仁夫，E-mail：QuanRenfu@126.com