川崎病的診斷及鑒別診斷

李波，　張旭光

150010 哈爾濱，哈爾濱市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科

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川崎病專欄

川崎病的診斷及鑒別診斷

李波，張旭光

150010 哈爾濱，哈爾濱市兒童醫(yī)院心血管內(nèi)科

【摘要】川崎病(KD)是一種嚴(yán)重的全身血管炎綜合征，能對(duì)心血管系統(tǒng)造成嚴(yán)重的損害。目前，KD已成為最常見(jiàn)的小兒后天獲得性心臟病病因之一。但KD的病因尚未明確，且KD缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和權(quán)威性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。本文綜述了現(xiàn)有的KD診斷及鑒別診斷的方法。正確的診斷及鑒別診斷是采取規(guī)范化治療措施及減少KD對(duì)心血管損害的關(guān)鍵。

【關(guān)鍵詞】川崎病；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；診斷；鑒別診斷；兒童

川崎病(Kawasaki disease,KD)是一種病因未明的全身血管炎綜合征，臨床特點(diǎn)為急性發(fā)熱、皮膚黏膜損害和淋巴結(jié)腫大，故又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，在1967年由日本Tomisaku Kawasaki首次報(bào)道。KD主要好發(fā)于嬰幼兒和年幼期兒童，其發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)。由于KD對(duì)心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害，目前已成為最常見(jiàn)的小兒后天獲得性心臟病病因之一，并且是成年后缺血性心臟病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

典型KD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)過(guò)了多次修訂。從1970年日本KD研究會(huì)第1次制定了KD診斷標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)始，到2002共經(jīng)過(guò)5次修訂。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)聯(lián)合在2004年制定了美國(guó)的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2006年公布了KD診斷和治療指南[1]。國(guó)內(nèi)目前在KD的診斷方面主要參考日本和美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)。由于KD缺乏特異性的臨床表現(xiàn)和權(quán)威性的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，并需進(jìn)行謹(jǐn)慎的鑒別診斷。因此，本文對(duì)KD的診斷及鑒別診斷進(jìn)行介紹，并總結(jié)近年研究發(fā)現(xiàn)的潛在診斷或判斷KD預(yù)后的生物標(biāo)志物。

1典型KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)

典型KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱≥5 d，并具有以下主要臨床表現(xiàn)5項(xiàng)中的4項(xiàng)以上：(1)雙眼球結(jié)膜充血，無(wú)滲出物；(2)口唇潮紅皸裂，口腔黏膜彌漫性充血，楊梅舌；(3)軀干、四肢多形性紅斑皮疹；(4)急性期掌跖紅斑、手足硬性水腫，恢復(fù)期指趾端膜狀脫皮；(5)頸淋巴結(jié)非化膿性腫大。若發(fā)熱≥5 d，主要臨床表現(xiàn)不足4項(xiàng)，但在超聲心動(dòng)圖或血管造影發(fā)現(xiàn)有冠狀動(dòng)脈病變者，也診斷為典型KD[2]。

診斷中需特別注意KD各主要臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)：(1)發(fā)熱：一般情況下發(fā)熱持續(xù)5 d以上，抗生素治療無(wú)效。日本在2002年第5次修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)中就發(fā)熱進(jìn)行了重新解讀：對(duì)于早期應(yīng)用靜脈注射免疫球蛋白使發(fā)熱持續(xù)時(shí)間≤4 d者按照以前發(fā)熱≥5 d對(duì)待。美國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn)提出：對(duì)于嬰幼兒出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，時(shí)間≥5 d并有主要臨床表現(xiàn)中任何一項(xiàng)者，在鑒別診斷時(shí)應(yīng)考慮到KD，并應(yīng)常規(guī)做心臟超聲檢查，若并發(fā)冠狀動(dòng)脈病變者即可明確診斷[1]。(2)眼結(jié)膜充血：常于起病的3～4 d出現(xiàn)雙側(cè)眼結(jié)膜充血，以球結(jié)膜最為明顯，其特點(diǎn)為非滲出性非化膿性充血，裂隙燈下可見(jiàn)虹膜睫狀體炎或前葡萄膜炎。(3)口唇和口腔改變：口唇潮紅、干燥、皸裂、脫皮和血痂，口腔黏膜彌漫性充血，舌質(zhì)紅、舌乳頭突起呈楊梅舌，扁桃體腫脹充血，但不伴咽扁桃體的滲出性改變及口腔潰瘍。(4)皮膚改變：皮疹為多形性，以軀干部、四肢及會(huì)陰部均較多見(jiàn)，呈現(xiàn)充血性多形性紅斑、蕁麻疹樣、地圖樣融合疹，稍突出皮膚表面，部分患兒可出現(xiàn)卡介苗接種處紅腫，是本病比較特異的表現(xiàn)，主要見(jiàn)于1歲以內(nèi)的嬰兒，在卡介苗接種后1年左右。(5)急性期手掌和足底潮紅、指趾關(guān)節(jié)紅腫、手足硬性腫脹，伴疼痛，重者行走障礙；恢復(fù)期指趾端皮膚干硬，從指趾甲周開(kāi)始出現(xiàn)膜狀或套狀脫皮，其他部位如肛門(mén)周圍也多見(jiàn)脫皮癥狀，指趾甲有橫溝(Beau線)樣改變，嚴(yán)重者指甲變黑，脫落。(6)50%～70%患兒早期有頸部淋巴結(jié)腫大，其直徑≥1.5 cm，呈非化膿性，可有觸痛，常因淋巴結(jié)腫大疼痛而致使頭頸部處于強(qiáng)迫體位。

由于KD的主要病理改變是急性非特異性血管炎，故而心血管是KD最主要的受累組織器官，其中心內(nèi)膜、心肌、心包、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)及冠狀動(dòng)脈均可受累。發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈狹窄者可無(wú)臨床表現(xiàn)，少數(shù)可有心肌梗死的癥狀；重癥患者可因嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥而最終死于心力衰竭、心源性休克及心律失常。KD在心臟以外的并發(fā)癥包括：(1)呼吸系統(tǒng)可合并間質(zhì)性肺炎，表現(xiàn)為咳嗽、喘息。(2)消化系統(tǒng)可合并膽囊炎、膽管炎、肝功能異常以及麻痹性腸梗阻等，表現(xiàn)為胃腸道不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹及黃疸等。(3)神經(jīng)系統(tǒng)可合并無(wú)菌性腦膜炎，表現(xiàn)為嗜睡、煩躁(小嬰兒表現(xiàn)易激惹),甚至抽搐，少數(shù)出現(xiàn)周圍神經(jīng)麻痹。(4)關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛可出現(xiàn)在起病后第1周內(nèi)，累及小的指間關(guān)節(jié)或大的負(fù)重關(guān)節(jié)，10 d后以大關(guān)節(jié)(膝關(guān)節(jié)或踝關(guān)節(jié))為主，重者可因關(guān)節(jié)疼痛而致跛行。(5)泌尿系統(tǒng)：在KD病例中發(fā)病早期尿液中可見(jiàn)無(wú)菌性膿尿[3]，尿沉渣鏡檢可見(jiàn)白細(xì)胞增多，尿細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

2輔助診斷KD的常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

雖然KD患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變并不具特異性，但仍有一些指標(biāo)在KD診斷中具有重要意義。在2004年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)KD診斷指南中推薦了8項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：(1)C反應(yīng)蛋白≥30 mg/L；(2)血沉≥30 mm/h；(3)血漿白蛋白≤30 g/L；(4)貧血；(5)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；(6)血小板>450×109/L；(7)外周血白細(xì)胞≥15×109/L；(8)尿白細(xì)胞≥10個(gè)/HP[3]。這些指標(biāo)如貧血和血小板升高常在發(fā)病5～7 d后出現(xiàn)變化，且根據(jù)指南，對(duì)于發(fā)熱≥5 d且存在2～3項(xiàng)臨床特征的患兒，以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)≥3項(xiàng)即可初步診斷[4]。在KD的急性期，C反應(yīng)蛋白、血沉等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)于熱退前明顯升高，一般在病程6～8周恢復(fù)正常；而血漿白蛋白急性期會(huì)出現(xiàn)降低，由于其為肝細(xì)胞合成，在KD中降低的原因多為肝功能損害、血管炎性病變滲出、腎臟器官受累導(dǎo)致正常排泄屏障功能受損大量白蛋白排出等。上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)雖為非特異性，但幾乎所有的KD患兒均存在上述指標(biāo)的異常變化，故在診斷KD時(shí)具有重要的參考價(jià)值[5-6]。

3潛在的診斷或判斷KD預(yù)后的生物標(biāo)志物

除上述常見(jiàn)的臨床實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)外，目前研究還發(fā)現(xiàn)了一些可以作為潛在的診斷KD或判斷KD預(yù)后的生物標(biāo)志物。例如，KD患者早期血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)水平明顯增高，提示BNP水平升高在KD急性期具有參考診斷價(jià)值；且研究發(fā)現(xiàn)BNP與血C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，提示KD急性期患兒血漿BNP水平升高與心肌炎癥及炎性因子升高有關(guān)，可作為間接反映KD患兒心肌損傷程度的敏感指標(biāo)[7]。Ehara等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與發(fā)熱/健康對(duì)照組相比，KD急性期患者體內(nèi)的CD8T細(xì)胞數(shù)明顯降低，但分屬中CD69+CD8T細(xì)胞比例卻顯著增加，提示CD69+CD8T細(xì)胞的數(shù)量可能在KD的診斷中具有指導(dǎo)意義。Yu等[9]在2009年發(fā)現(xiàn)了KD患者體內(nèi)的纖維蛋白原相關(guān)蛋白——纖維蛋白原、α1-抗胰蛋白酶、叢生蛋白(plasma clusterin,PC)以及CD5抗原樣蛋白水平在KD急性期患者血漿中顯著升高；他們的后續(xù)的研究又發(fā)現(xiàn)當(dāng)KD患者血漿中PC水平低于12 mg/L時(shí)，與遠(yuǎn)期發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的發(fā)生率具有正相關(guān)性[10]，提示PC在疾病的診斷、預(yù)后的判斷方面具有潛在的意義。另有研究表明，與發(fā)熱性疾病對(duì)照組相比，KD患者血清結(jié)合珠蛋白與載脂蛋白A1比值4.74±2.73，與上呼吸道感染1.40±0.98、手足口病2.24±1.19、支氣管肺炎2.03±1.88相比均顯著升高(均P<0.001)[11]，提示結(jié)合珠蛋白/載脂蛋白A1可能成為診斷KD的一個(gè)新指標(biāo)。由中性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞分泌的誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthases,iNOS)在血管損傷過(guò)程中起促進(jìn)作用，研究發(fā)現(xiàn)KD急性期患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞分泌的iNOS(n-iNOS)水平較正常對(duì)照組明顯升高，而隨著病情的發(fā)展以及靜脈注射丙種球蛋白治療，n-iNOS水平逐漸降低，但最終合并冠脈損害的KD患者體內(nèi)的n-iNOS水平在疾病各階段都高于無(wú)冠脈損害的患者[12]，提示n-iNOS具有診斷以及判斷KD預(yù)后的潛力；在單核細(xì)胞分泌的iNOS(m-iNOS)方面，KD急性期以及IVGG治療后的前兩周，m-iNOS水平與正常對(duì)照組相比無(wú)顯著變化，但最終合并冠脈損害的KD患者體內(nèi)m-iNOS水平在靜脈注射丙種球蛋白治療2周后開(kāi)始增加，并在發(fā)生冠脈損害時(shí)達(dá)高峰[12]，提示m-iNOS具有判斷KD預(yù)后的潛力。在一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的臨床研究中，研究者分析了KD組以及發(fā)熱對(duì)照組的血液以及尿液，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與發(fā)熱對(duì)照組相比，KD患者體內(nèi)的淋巴細(xì)胞特異性基因標(biāo)志物―磷酸肌醇3激酶信號(hào)通路(P=0.003)、T細(xì)胞受體信號(hào)通路(P=0.005)、輔助型T細(xì)胞分化(P=0.03)以及NK細(xì)胞信號(hào)通路(P=0.04)的表達(dá)水平顯著降低[13]，提示上述信號(hào)通路的表達(dá)水平可能用來(lái)輔助診斷KD。Ko等[14]對(duì)100例KD患者以及114例發(fā)熱對(duì)照患者的血漿樣本進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KD患者血漿中干擾素γ誘導(dǎo)蛋白10(IFN-γ-inducible protein 10,IP-10)水平(3 037±227)ng/L，較發(fā)熱對(duì)照組(672±130)ng/L顯著升高(P<0.001)，并提出了當(dāng)IP-10水平>1 318 ng/L時(shí)對(duì)KD具有診斷意義。然而，上述指標(biāo)對(duì)KD的診斷提示意義多來(lái)自于單中心的報(bào)道，且大部分指標(biāo)在KD的診斷中并不具有特異性，因此，在尋找診斷KD的實(shí)驗(yàn)室金標(biāo)準(zhǔn)中仍有很多工作要做。

4KD的鑒別診斷

KD的鑒別診斷在臨床工作中十分重要，因?yàn)镵D的臨床表現(xiàn)為非特異性，與許多疾病具有相似之處，所以在診斷中需要排除其他疾病以便確定正確的治療方案。需鑒別的疾病如下：

猩紅熱：患者也可表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、楊梅舌等特點(diǎn)。但其發(fā)病年齡較大，常有疾病接觸史，口周蒼白圈，無(wú)眼結(jié)膜充血及典型四肢末端表現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)冠狀動(dòng)脈損害，咽拭子培養(yǎng)A組鏈球菌陽(yáng)性，抗鏈球菌溶血素“O”增高，青霉素或β內(nèi)酰胺類藥物治療有效。

滲出性多形性紅斑：該病的黏膜病變可累及眼、口腔及外生殖器，眼部及口唇可有膿性分泌物及偽膜形成，有化膿性眼結(jié)膜炎；皮疹可有滲出皰疹和潰瘍，而KD無(wú)上述特征。

幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎全身型：該病也表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫脹、淺表淋巴結(jié)腫大，外周血白細(xì)胞總數(shù)增高、血沉和C反應(yīng)蛋白均明顯增高，且抗生素?zé)o效。但該病病程相對(duì)長(zhǎng)，無(wú)眼結(jié)膜充血、口唇皸裂、楊梅舌及四肢末端表現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)冠狀動(dòng)脈損傷的典型表現(xiàn)，且血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。雖然如此，但不完全型KD與全身型幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的鑒別有時(shí)會(huì)非常困難，往往在患兒出現(xiàn)明顯的關(guān)節(jié)癥狀及對(duì)大劑量靜脈注射免疫球蛋白治療失敗時(shí)才能明確診斷。

出疹性病毒感染疹：EB病毒感染多表現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、全身淺表淋巴結(jié)腫大及肝脾大，甚至超聲顯示冠狀動(dòng)脈病變。但該病不伴有口唇皸裂、楊梅舌及手足硬性水腫、脫皮等。實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)淋巴細(xì)胞增多，異型淋巴細(xì)胞比例增加，且噬異凝集試驗(yàn)及血清EB病毒IgM抗體陽(yáng)性。麻疹患兒有流行病學(xué)接觸史，卡他癥狀明顯，可有畏光、雙眼分泌物多，口腔頰黏膜有Koplik′s斑，但麻疹不伴有手足硬性水腫、脫皮及冠脈改變。麻疹I(lǐng)gM抗體陽(yáng)性有助于鑒別。

膿毒癥：表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、外周血白細(xì)胞總數(shù)增高，且中性粒細(xì)胞為主等特點(diǎn)與KD相同，金黃色葡萄球菌膿毒癥時(shí)也可有楊梅舌。但膿毒癥感染中毒癥狀重，無(wú)典型四肢末端表現(xiàn)，無(wú)冠脈改變，血培養(yǎng)陽(yáng)性，抗生素有效。

耶爾森菌感染：感染的某些征象符合KD的診斷條件，如發(fā)熱、心臟超聲顯示冠狀動(dòng)脈病變，但常伴有腹瀉等消化道癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎衰竭。糞便中可找到耶爾森菌，血清抗體效價(jià)有助確認(rèn)。此菌對(duì)許多抗生素在實(shí)驗(yàn)室有效，但臨床應(yīng)用療效不佳。總之，KD作為一種兒童最常見(jiàn)的獲得性心臟病越來(lái)越得到兒科醫(yī)生的重視，依據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行正確的診斷和及時(shí)的干預(yù)對(duì)減少心血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要的意義。

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(本文編輯：劉穎)

Diagnosis and differential diagnosis of Kawasaki disease

LIBo，ZHANGXuguang.

DepartmentofCardiovascularMedicine,HarbinChildren′sHospital，Harbin150010，China.

【Abstract】Kawasaki disease(KD)is characterized by acute systemic vasculitis，which may lead to serious cardiovascular complications.At present，KD has become one of the most common reasons for acquired heart disease in children.However,the cause of KD is still unknown,and KD lacks specific clinical manifestation and the authoritative laboratory indexes.Correct diagnosis and differential diagnosis play a key role in standardized treatment to reduce cardiovascular injury.This article reviews the recent advance in the methods of diagnosis and differential diagnosis of KD.

【Keywords】Kawasaki disease(KD)；Laboratory index；Diagnosis；Differential diagnosis;Children

作者簡(jiǎn)介：李波(1961-)，女，主任醫(yī)師。研究方向：小兒心血管內(nèi)科疾病的診治通訊作者：李波，E-mail：18686863061@163.com

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.02.001

【中圖分類號(hào)】R725.4

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)02-0125-04

(收稿日期：2016-03-17)