肺表面活性物質在新生兒危急重癥的應用

李開云　(重慶市萬州區婦幼保健院，重慶 萬州 404000)

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·綜述·

肺表面活性物質在新生兒危急重癥的應用

李開云(重慶市萬州區婦幼保健院，重慶 萬州 404000)

【摘要】肺表面活性物質是位于肺泡上皮細胞表面，由脂質和表面活性蛋白組成的復合物，其最早的臨床應用是在上世紀90年代對新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的有效治療. 隨著肺活性物質研究的深入和功能的揭示，以及相關制劑的改進，肺活性物質的臨床應用范圍越來越廣泛，已被廣泛應用于胎糞吸入綜合征(MAS)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、早產兒NRDS的預防、重癥肺炎、肺出血、支氣管肺發育不良(BPD)和先天性膈疝等領域.

【關鍵詞】肺表面活性物質；新生兒；呼吸窘迫綜合征

0引言

肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)是上世紀50年代初Macklin發現并由Pattle于1955年首次從動物肺中分離的分布于肺泡上皮細胞表面的一層薄膜[1]. 1959年，Avery和Mead首次發現新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由肺表面活性物質缺乏所致. 1980年Fujiwara首次將牛肺表面活性物質用于治療NRDS[2]. 1989年誕生了第一個肺表面活性物質藥品-Surfactant，第二年獲得了美國食品與藥品管理局(FDA)批準，應用于NRDS治療. 進入21世紀，肺表面活性物質制劑開始在我國應用于NRDS患兒的治療，常用藥品為固爾蘇，由意大利凱西制藥公司生產[3].

近年來的臨床研究表明，肺表面活性物質不僅可以用于治療新生兒呼吸窘迫綜合征，而且可用于治療繼發性PS缺乏疾病如胎糞吸入綜合征(meconium aspiration syndrome，MAS)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、早產兒NRDS的預防、重癥肺炎、肺出血、支氣管肺發育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)和先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)等. 本研究對肺表面活性物質在新生兒危急重癥方面的應用進行綜述.

1肺表面活性物質成分、功能及制劑

肺表面活性物質是由肺泡上皮II型細胞粗面內質網合成，通過高爾基體運送到多泡體，最后在分泌前被板層小體包裹，并通過細胞外分泌作用將其分泌到肺泡表面的一種磷脂衍生物，其主要成分是二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dipalmitoylphosphatidylcholine，DPPC)和表面活性蛋白，其構成包括磷脂(80%以上)，蛋白(約10%)、中性脂肪(6%)和無機鹽. 磷脂又可細分為二棕櫚酰卵磷脂，不飽和磷脂酰膽堿和其他磷脂. 肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)包含肺表面活性蛋白A(surfactant protein A, SP-A)、SP-B、SP-C、SP-D 4種輔酶蛋白，其中SP-A、SP-B、SP-C對PS發揮最佳功能起到至關重要的作用[4-5].

肺表面活性物質的主要功能是降低肺泡表面的兩相張力、維持肺泡容積、減少液體向肺泡的滲出以及減低肺毛細血管張力的作用，防止肺泡萎陷和肺水腫. PS中的SP-A和SP-D能刺激免疫系統的活化，因此PS還具有增強免疫功能、減輕炎癥反應、提高肺抗感染能力的作用[6-8].

肺表面活性物質主要分為天然PS制劑、半合成型PS制劑和合成PS制劑三大類. 天然PS制劑是從人羊水和牛、豬等動物的肺組織及支氣管肺灌洗液中提取制備，純化時去除其中的親水蛋白，該天然PS制劑生物活性高，但產量少. 半合成制劑是在天然PS制劑的基礎上進行加工，除去無關成分，并添加人工組分，既保持了天然PS制劑的活性，同時降低了副作用. 合成PS制劑主要成分是DPPC，添加少量SP-B和SP-C，并加入一些其他成分，如四丁酚醛、乳化劑等，促進DPPC的吸附和擴展. 與天然PS制劑相比，合成PS制劑不含表面活性蛋白，起效慢，臨床療效不如天然PS[9-10].

2肺表面活性物質在臨床的應用

2.1新生兒呼吸窘迫綜合征NRDS主要發生在新生兒時期，死亡率高. 研究證實PS能修復新生兒因肺部發育不成熟導致的肺功能不足，顯著提高患兒的正常呼吸[11-12]. 多中心臨床試驗和藥物試驗表明，PS能夠彌補肺泡細胞合成的缺陷，通過提高新生兒肺部擴張，改善新生兒呼吸狀況，輔以主動吸氧和機械輔助，能夠顯著減少諸多并發癥的發生，如肺出血、腸炎、視網膜病、感染、顱腦壞死等[13]. 歐洲多中心合作研究組的研究也表明與機械通氣相比較，PS制劑可有效降低新生兒的死亡率和肺部并發癥的發生[14-15]. Khammash等[16]使用天然PS制劑治療對9例NRDS新生兒進行治療，結果顯示，患兒的氧合指數從用藥前的30+/-17降至用藥后的12+/-6(P=0.0001)，其中3例患兒獲得體外膜肺氧合. 黃艷等[17]對72例NRDS患兒在給予相同綜合治療的基礎上，對其中36例患兒使用固爾蘇，另外36例不使用固爾蘇，經比較，使用固爾蘇的觀察組臨床有效率達到100%，并且相對于不使用固爾蘇的對照組，觀察組患兒的死亡率、呼吸機通氣參數、機械通氣時間和胸部X線嚴重性明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05). 大規模臨床對比試驗均證明PS能夠顯著提高NRDS療效，使用安全.

2.2胎糞吸入綜合征MAS是指新生兒在宮內或娩出過程中吸入胎糞導致的嚴重疾病，危害極大. 胎糞是指新生兒的第一次大便，成分復雜. 胎糞的吸入會導致化學性肺炎和支氣管的機械性阻塞. 由于新生兒的胎糞不能有效稀釋，顆粒粘稠，很容易引起呼吸道梗塞. 并且胎糞吸入可造成肺組織多方面損傷，肺不張、肺氣腫，化學性炎癥及肺動脈高壓，反復炎癥進而導致肺纖維化[18]. Findlay等[19]對20例MAS患兒進行PS治療，相對于對照組20例MAS患兒，PS多次治療顯著提高了患兒肺功能，加強了呼吸功能，治療組患兒的機械通氣、氧療及住院時間均明顯縮短，尤其是第3次治療后6 h平均血氧分壓/肺泡氧分壓(a/APO2)增加至0.31，而氧合指數降至5.9. Lam等[20]對6例MAS患兒進行氣管支氣管PS灌洗，同時使用呼吸機或人工氣囊保持血氧飽和度>90%，48 h后，PS治療組的MAS患兒吸入氧指數、平均氣道壓、氧合指數，動脈/肺泡分壓比值與對照組有明顯差異(P<0.05). Halliday等[21]應用PS治療54例嚴重MAS新生兒，對其中18例患兒接受重復劑量. 治療前吸入氧濃度為100%，治療后1～2 h a/APO2平均增加50%，并保持極高存活率(44例存活，存活率81%). 大量證據表明，大劑量重復給藥或PS溶液肺灌洗效果更好，顯著降低MAS患兒的治療痛苦和周期.

2.3急性呼吸窘迫綜合征ARDS是在1989年由Faix首先報道的. ARDS以頑固性低氧血癥為顯著特征，臨床表現多呈急性起病、呼吸窘迫、以及難以用常規氧療糾正的低氧血癥，因50%的高病死率受到醫學界高度重視. 先天性或繼發性肺表面活性物質或量的異常是ARDS主要的原因. 急性呼吸窘迫綜合征的誘因包括肺內原因和肺外原因兩大類. 肺內誘因包括：肺炎、誤吸、肺挫傷、淹溺和有毒物質吸入；肺外誘因包括：全身嚴重感染、嚴重多發傷、休克、高危手術、胰腺炎和心肺轉流術后等. 研究表明，外源性PS是治療ARDS的有效制劑. 美國在2005年進行了一項多中心隨機雙盲對照研究，將152例ARDS患兒隨機分配到PS治療組和無PS治療組，結果顯示PS治療組患兒的氧合改善明顯提高，并且病死率顯著低于無PS治療組[22]. Moller等報道，使用100 mg/kg的PS治療39例ARDS患兒，患兒的血氣分析、呼吸機參數、病死率顯著好轉. 2001年Gunther等[23]也報道使用PS可以治療ARDS，對于特殊患兒，如嚴重缺氧和感染，需盡早給藥，PS對新生兒ARDS的療效好于兒童和成人.

2.4早產兒NRDS的預防NRDS多見于早產兒，胎齡28周以下的早產兒發病率>80%，28～34周者約30%發病，>34周者約為5%，其發病率及病死率均居新生兒期疾病首位. 2008年歐洲新生兒NRDS防治共識指出，預防性應用PS是對早產兒的有效保護. 初桂蘭等[25]對100例出生體重<1500 g，胎齡<32周，無NRDS臨床及胸片表現，出生后0.5 h內高危早產兒應用PS預防NRDS. 與給藥前相比，50例早產兒在給藥后1 h PaO2、a/APO2、pH、PaO2/FiO2明顯上升，而PaCO2明顯下降；給藥后6 h胸部X線片表現也有明顯改善. 接受機械通氣的患兒在給藥后FiO2及平均氣道壓均較用藥前明顯下降. 預防組發生NRDS的發生率(30%)較非預防組(64%)明顯降低,差異有統計學意義(P<0.01). 預防組早產兒的總機械通氣時間、需氧時間及住院時間也均明顯短于非預防組. 所以，PS可顯著預防早產兒NRDS發生率、減輕NRDS的嚴重程度，降低死亡率，減少并發癥.

2.5重癥肺炎肺炎是指終末氣道、肺泡和肺間質的炎癥. 肺炎過程中的3大因素會導致PS分泌障礙或降解，分別為血漿蛋白、缺氧和炎癥、細菌感染，從而導致PS不足. 而重癥肺炎伴隨的呼吸衰竭進一步導致低氧、高碳酸，極大的抑制了PS的合成. 余衛紅等[26]報告對32例新生兒大量羊水吸入所致重癥肺炎合并呼吸衰竭病例應用氣管插管、機械通氣及常規治療. 對其中16例，在對照治療基礎上加用PS輔助治療. 治療組給予PS氣管滴入后，呼吸機參數明顯下調，OI明顯降低，a/APO2明顯升高，肺氧合功能明顯改善(P<0.05). 治療組上機時間、用氧時間、住院天數均少于對照組(P<0.05). Herting等[27]回顧分析118例給予PS治療的非NRDS重癥肺炎早產兒，PS治療顯著降低了FiO2. 宋國維等用PS治療6例重癥肺炎合并呼吸衰竭的新生兒. 治療后低氧血癥明顯改善，15 min內血氧分壓、血氧分壓與吸入氧濃度比值及動脈肺泡氧分壓比值均較治療前有顯著升高[28].

2.6肺出血肺出血時肺泡Ⅱ型上皮細胞部分絨毛功能缺陷，并且其中部分成分如紅細胞、血紅蛋白和細胞脂質引起PS分泌和活性時常導致肺泡體積縮小，影響呼吸功能. 孫玲玲等[29]針對6例新生兒肺出血病例，應用正壓呼吸配合氣管內滴入PS和腎上腺素治療方法. 5例肺出血停止，2 h后皮測SaO2回升至85%以上，其他各項檢測指標均有明顯好轉. Pandit[30]和Neumayr[31]也相繼報道使用PS成功治愈肺出血新生兒，肺氧合功能得到明顯改善. 這些證據表明PS可治療肺出血患兒，提高肺順應性，提高挽救成功率.

2.7支氣管肺發育不良BPD常見于患呼吸窘迫綜合征或肺透明膜病變且長期高壓機械通氣及高濃度用氧治療的早產兒. BPD患兒的抗氧化能力差，如果給與長時間高氧條件，會導致患兒肺泡損傷，抑制PS合成，并導致肺部有害物質滲出，進一步導致PS活性時常，形成負反饋，繼而導致嚴重的呼吸障礙[32]. Laughon等[33]通過多中心、多國、隨機、對照試驗研究表明，外源性PS可減少BPD發病率或降低嚴重程度. 王煥煥等[34]對20例胎齡32周，體重1500 g，出院診斷為BPD的早產兒應用PS治療. 動態監測結果顯示，使用PS治療的患兒相對于無使用PS治療的患兒，2歲及3歲時的各項肺功能參數、身高、體重均明顯改善(P<0.05).

2.8先天性膈疝CDH患兒PS合成分泌障礙，導致肺水腫，呼吸功能異常. Zurawski等[35]的研究表明，PS治療可有效降低肺泡氣液兩相表面張力，促進肺部血液流動和呼吸功能. 張坤堯等[36]對8例重癥新生兒先天性膈疝病例術前給予PS，以其他11例急診手術作為對照. PS治療組在應用PS后，血氣都有明顯改善，術后治療組恢復理想. PS治療組6例存活，2例死亡，而對照組5例存活，5例死亡，1例因無法離開呼吸機而放棄，說明PS能顯著降低先天性膈疝的病死率.

3結語

肺表面活性物質作為治療新生兒NRDS的有效藥物，取得了巨大成功. 隨著PS認識的深入和臨床的探索，其對各種繼發性PS缺乏相關疾病的臨床應用也逐步揭示，擴大了臨床應用范圍，確立了PS替代療法在新生兒重癥治療中的重要地位，是過去30年里新生兒用藥的一個主要突破. 由于不同疾病間的差異性和復雜性，PS針對不同疾病的使用劑量、使用時機、給藥方法、投藥次數、使用效果及其是否存在副作用尚需進一步的臨床研究.

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Application of pulmonary surfactant in treatment of neonatal critical illness

LIKai-Yun

Maternal and Child Health Care Hospital of Chongqing Wanzhou District, Chongqing 404000, China

【Abstract】Pulmonary surfactant is a complex composed of lipids and surfactant protein that is found in the alveolar surface of the lung. More than 30 years ago, pulmonary surfactant was first used to treat newborn with neonatal respiratory distress syndrome (NRDS) and it made a great success. With the in-depth study on lung active substances and its functions, and also the improvement of manufacturing process, pulmonary surfactant plays an important part in a wide range of neonatal critical illness, including meconium aspiration syndrome (MAS), acute respiratory distress syndrome (ARDS), prevention of neonatal respiratory distress syndrome(NRDS), severe pneumonia, pulmonary hemorrhage, bronchial lung development adverse (BPD) and congenital diaphragmatic hernia.

【Keywords】pulmonary surfactant; neonatal; respiratory distress syndrome

【中圖分類號】R720.597

【文獻標識碼】A

作者簡介：李開云. 本科，副主任醫師. 研究方向：兒童重癥搶救、新生兒急救. Tel：023-58122693E-mail：lkytxt@sina.com

收稿日期：2015-09-07；接受日期：2015-09-25

文章編號：2095-6894(2016)01-68-04