血清網膜素-1相關研究進展

李浩彥，任　明

青海大學附屬醫院(西寧810000)

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血清網膜素-1相關研究進展

李浩彥，任明

青海大學附屬醫院(西寧810000)

摘要：血清網膜素-1是一種新近發現的細胞因子，由人體脂肪組織中的血管基質細胞特異性分泌表達，參與多種疾病的病理生理過程。研究表明血清網膜素-1水平與動脈硬化、冠心病、高血壓病、左室肥厚、糖尿病、糖尿病腎病等疾病發生發展密切相關。

關鍵詞：動脈硬化；冠心病；高血壓病；左室肥厚；糖尿病；糖尿病腎病；網膜素-1

1網膜素的生物學特征

2003年美國科學家Yang等[1]通過對人體脂肪組織基因表達序列標簽(ESTs)進行測序，得到10437個ESTs ，發現了一種表達于人體網膜脂肪組織的，具有個體特異性的蛋白質，命名為網膜素(Omentin)[2]。網膜素在網膜脂肪組織的血管基質細胞中高度表達，在腸道、心臟中表達較少，在腎臟、肌肉組織中幾乎不表達[3]，但目前暫不清楚具體是哪種細胞所分泌。網膜素-1和網膜素-2為其兩種主要亞型，均由染色體1q22.23上的兩個獨立基因所編碼的。目前研究較多是存在于血液循環中的血清網膜素-1[4]。近年來陸續研究均表明網膜素-1與2型糖尿病、高血壓病、動脈粥狀硬化等的發生發展與其密切有關。

2網膜素與血管炎癥、動脈硬化、冠心病

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)指冠狀動脈發生病變引起的心臟供血供氧障礙，最終導致心臟功能損害的疾病。心血管疾病的發生發展與炎癥關系密切，動脈硬化及CHD亦都是慢性炎癥過程[5-6]。血清網膜素-1通過抑制炎癥作用，在動脈硬化及CHD的進程中發揮積極的保護性作用[7]。在動脈硬化過程的初期， 淋巴細胞等對血管內皮細胞及血管壁的浸潤，均由黏附分子介導[8]。血清網膜素-1可通過抑制黏附分子的產生及抑制淋巴細胞的黏附抵抗動脈硬化，前者是通過抑制內皮細胞ERK/NF-κB途徑實現的[9]，后者則是通過抑制p38 介導的E-選擇素活性發揮作用的。除此之外，網膜素-1還可激活內皮細胞磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)，后者可以促進NO合酶的磷酸化，致NO生成增多，NO又可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導的環氧合酶-2(COX-2)表達水平，抑制炎癥反應。血清網膜素-1在炎癥抵抗方面的積極作用。

Shibata等[10]證實，與健康者相比，在CHD病人中，血清網膜素水平顯著降低，提示血清網膜素與CHD的發生發展關系密切。相關進一步研究發現，CHD病人冠脈病變的嚴重程度與血清網膜素-1水平呈顯著負性相關。在對急性冠脈綜合征(ACS)、穩定性心絞痛(SAP)及健康人群3組進行網膜素-1水平測定，發現血清中網膜素-1在前兩組病人中水平明顯低于第三組，且第一組病人中最低，與第二組相比差異具有統計學意義。

另外，在一項針對網膜素-1與成人高心血管危險的研究中顯示[11]，血清網膜素-1水平與動脈硬化程度[12]和頸動脈內膜中層厚度密切相關[13]，推測其機制是通過抑制人內皮細胞中TNF介導的內皮功能紊亂來實現的[14]。與非合并動脈硬化組相比，合并組個體的血清網膜素明顯降低，且其水平與頸動脈內膜中層厚度呈負性關系[15]。 再者，據前所述，血清網膜素-1具有炎癥抵抗作用，在炎癥存在狀態下，其水平顯著降低，抗炎作用減弱，這也加劇炎癥因子對血管壁的損害，造成血管功能障礙。

由此可推測，血清網膜素-1水平變化可作為評價動脈硬化、CHD發生發展的新指標，隨著對網膜素研究的不斷進展，其對于心血管的保護作用必將不斷探明，而這些也將為動脈硬化、CHD的診斷與治療提供新的思路。

3網膜素-1與高血壓、左室肥厚

有研究顯示，原發性高血壓病人與正常人群相比，血清網膜素-1明顯降低，且其水平與收縮壓、舒張壓呈負相關。控制年齡、體質指數等偏相關因素，網膜素-1與收縮壓之間依然存在相關。提示血清網膜素-1參與原發性高血壓的病理生理過程，但具體機制尚不明了[16]。

有文獻報道在周圍血管脂肪組織中發現了一種可以激活血管平滑肌細胞的K+通道，使血管舒張的物質，推測該物質是網膜素-1。Yamawaki等[17]通過對大鼠研究發現，網膜素-1可以導致大鼠離體血管舒張，推測其機制為誘導游離血管內皮細胞內NO合成酶第1 117位絲氨酸的磷酸化，從而激活NOS產生N0，促進基礎狀態以及去甲腎上腺素預收縮后的內皮依賴性血管舒張(EDV)，使血管舒張。在應用NO合成酶抑制劑后，網膜素-1的血管舒張作用可以被抑制。此后有研究證實了這一推測，血清網膜素-1的舒張血管作用正是通過促進NO的產生來實現的。

另外一項針對正常人與糖耐量受損病人血管內皮功能的研究發現，兩者的血清網膜素-1水平都與血壓水平呈負相關；在糖耐量受損組中還發現網膜素-1與EDV、內皮非依賴性血管舒張(EIV)以及胰島素的敏感性呈顯著正相關[18]。黃瑞等[16]認為網膜素-1對于血管內皮功能的影響是由于胰島素抵抗所引起，而功能障礙會進一步導致血管舒張功能下降，最終結果為血壓水平的升高。在對于高血壓主要并發癥之一左室肥厚(LVH)的相關研究中發現，血清網膜素-1水平與左室質量指數(LVMI)密切相關。研究表明，網膜素-1對于LVH的影響與血管內皮細胞中細胞黏附分子有關[19]。據前所述，網膜素-1能夠抑制內皮細胞黏附分子的水平，從而抑制內皮細胞炎癥的發生，調節細胞功能。加之網膜素-1水平降低時血管內皮細胞NO產生減少，兩者共同影響心肌重構的病理生理學過程，導致心室肌細胞肥大，成纖維細胞形成，最終導致左心室肥厚。

綜合上述多項研究，血清網膜素-1與人體血壓水平及高血壓所致左室肥厚密切相關。

4網膜素-1與糖尿病、糖尿病腎病

胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發病的關鍵環節之一。IR的實質是胰島細胞糖代謝能力降低[20]。研究表明，網膜脂肪組織對IR影響較大，而網膜素是一種高表達于網膜脂肪組織的因子，因此，血清網膜素水平的降低與IR密切相關[21]。 相關研究顯示，網膜素-1具有胰島素增敏作用，其具體機制是通過促進脂肪細胞內的蛋白激酶B(AKT)的磷酸化，從而促進胰島素介導的葡萄糖轉運。在一項針對糖尿病病人的大規模調查發現，其一級親屬中通常存在IR，且血清中網膜素-1較正常水平為低[22]。因此推測2型糖尿病病人血清網膜素-1水平較正常降低。

據Pan等[23]相關研究，在糖耐量受損和糖尿病病人中，血清及網膜脂肪組織中網膜素-1的水平較健康對照者明顯下降，從側面反映了網膜素-1參與IR。這與國內相關研究一致[24]。另外一項針對利拉魯肽對2型糖尿病者血清網膜素水平影響的研究表明，空腹胰島素和IR指數是血清網膜素-1的獨立預測因子。相似的，李娜等[25]的研究顯示2型糖尿病病人經Byetta治療后血清網膜素水平明顯上升；劉云濤等[26]發現伴隨著IR程度的加重，網膜素水平會逐漸降低，可通過血清網膜素水平來判斷IR的程度。再者，在糖尿病腎病(DN)的研究中發現，血清網膜素-1水平可作為內皮功能障礙的標志性分子[27]。有研究發現，網膜素-1通過促進蛋白激酶B磷酸化及NO生成改善內皮細胞功能[28]。IR可引起內皮功能障礙，后者又可促進前者的發生。兩者相互作用，最終導致 DN。

有研究顯示，糖尿病病人心血管病的發生率及死亡率較非糖尿病人群明顯增加[29]，與其體內存在的低度炎癥狀態不無相關。因此血清網膜素-1水平下降可能是糖尿病病人心血管系統功能失調原因之一。亦有報道1型糖尿病病人中血清網膜素水平低于正常對照組，但是具體機制有待進一步明確。

5展望

血清網膜素-1因其改善胰島素抵抗，舒張血管，抗炎，抗動脈硬化等等多種積極作用，值得對其進行更加深入的研究。相信在不久將來，不僅在心血管領域，更在其他多種疾病的發病機制與病理生理過程中，網膜素所發揮的作用必將逐步被探明，從為這些疾病的診斷、治療提供新的思路。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-06-29)

中圖分類號：R541R256

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.017

文章編號：1672-1349(2016)07-0722-04

通訊作者：任明，E-mail：15297013927@163.com