生活方式對阿爾茨海默病的影響

曹黎明

廣東深圳市羅湖區人民醫院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com

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生活方式對阿爾茨海默病的影響

曹黎明

廣東深圳市羅湖區人民醫院(深圳518001)，E-mail：296124713@qq.com

摘要：研究生活方式對阿爾茨海默病(AD)的影響，對AD的預防和延緩病程意義重大。本研究綜述目前國內外關于生活方式(飲食、營養習慣等)對AD影響的相關研究，概述該研究領域的一些主要成果，供進一步研究及指導AD的預防。

關鍵詞：阿爾茨海默?。簧罘绞剑挥绊?/p>

絕大多數阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)病例是散發的，世界上有2 430萬人患AD這種進展性神經退行性疾病[1]，一個世紀以前阿爾茨海默病的臨床表現和病理特點已經明確，該病是多種基因和環境因素交互作用導致，但是至今都不完全清楚其發生機制。影響AD的因素很多，其中一些因素與AD的關系還不甚明確。一些AD的危險因素是遺傳的、客觀的(如apoE基因型[2]、年齡[3]等)，超過了調節、控制能力范圍，但許多影響AD的生活方式方面因素是可以干預的，這是關注的重點。Small等[4]研究顯示，健康行為(如規律的鍛煉身體、營養飲食和不吸煙)與降低AD和癡呆風險有關。Small 等[4]進行一個美國隨機抽取18 552名(年齡18歲～99歲)的日常電話問卷調查，分析健康行為與認知的關系，結果老年較年輕人和中年報告較多健康行為(用健康行為指數衡量)；

記憶障礙問題與健康行為指數成反比。健康飲食與更好的記憶相關；中年人和青年人報道不吸煙更好的記憶相關；中年和老年人的調查反映規律鍛煉與更好記憶有關。

本研究就AD與生活方式的關系進行綜述，以利于AD的一級和二級預防，理解、掌握AD的影響因素能有助于預防、延緩甚至避免AD。生活方式內容較多，現分述如下。

1飲食、營養與AD

營養是一個在AD發病中起保護作用的因素。許多研究提示氧化應激和自由基積累是AD的病理生理過程之一[5-6]。自由基過度釋放引起脂質過氧化，后者加速神經元退變[5]。

1.1地中海飲食(Mediterranean diet)與AD地中海飲食是泛指希臘、西班牙、法國和意大利南部等處于地中海沿岸的南歐各國，以蔬菜水果、魚類、五谷雜糧、豆類和橄欖油為主的飲食風格?，F也用“地中海式飲食”代指有利于健康的、簡單、清淡以及富含營養的飲食。Scarmeas等[7]在紐約進行一個多民族社區研究，使用Cox比例風險模型研究堅持地中海飲食和發生(MCI)的關系。結果1 393名認知正常參與者中有275名發展成MCI(平均隨訪4.5年)，其中106名發展成AD。同最低堅持地中海飲食的1/3人群比較，中度堅持地中海飲食的1/3MCI人群發展成AD的風險降低了45%，最嚴格堅持地中海飲食的1/3MCI人群發展成AD的風險降低了48%。該研究得出：堅持地中海飲食能減少發展成MCI的風險和減少MCI發展成AD的風險，嚴格堅持地中海飲食能預防發生AD。Singh等[8]進行一個關于地中海飲食的前瞻性隊列研究薈萃分析研究結果，高度堅持地中海飲食與減少MCI和AD的風險有關。有最高堅持地中海飲食和1/3人群比最低堅持地中海飲食的1/3人群發生認知受損的風險下降33%。認知正常的人群高度堅持地中海飲食減少發生MCI(HR = 0.73； 95% CI，0.56～0.96；P= 0.02)和AD(HR=0.64； 95% CI，0.46～0.89； P= 0.007)風險研究得出，高度堅持地中海飲食能減少發生MCI和AD風險，減少MCI發展成AD的風險。大多數關于地中海飲食與AD關系研究的樣本量較少，需要前瞻性隊列研究，隨訪更長的時間和隨機對照試驗來驗證該結論。

1.2維生素、葉酸與AD的關系Nourhashemi等[9]研究顯示，認知功能情況和葉酸、維生素B12、維生素B6和高同型半胱氨酸的血清濃度有關系。

1.2.1維生素B1與ADBlass等[10]進行一個雙盲安慰劑對照交叉門診試點研究比較口服3 g/d維生素B1服用3個月，對照組服用尼克酰胺安慰劑。所有病人均給予充分營養，沒有飲食方面的維生素B1缺乏。口服維生素B1較服用安慰劑組在3個月后的MMSE量表得分顯著要高，該研究顯示硫胺素(維生素B1)缺乏與發生AD有關。

1.2.2維生素E與ADPetersen等[11]實施一個有769名受試者入選的雙盲研究，受試者隨機分配接受每天2 000 IU維生素E，10 mg 多奈哌齊或安慰劑，治療3年，有212名發展成AD。從MCI進展成AD的每年發生率是16%。經過3年治療，維生素E組同安慰劑組比較在延緩AD進展方面沒有顯著差異。維生素E對MCI病人無獲益。但是Larrieu等[12]實施在法國西南部的一項2 950名65歲以上最初非癡呆老年人的隊列研究。結果在調整混雜因素后，最低濃度維生素E比最高濃度維生素E發生癡呆的風險顯著增加(RR=0.66)。這些結果支持富含多不飽和脂肪酸和抗氧化劑成分的飲食具有AD保護作用。

1.2.3維生素B12、葉酸和AD 低的血葉酸濃度和血高同型半胱氨酸血癥是發生AD和癡呆的危險因素。高同型半胱氨酸(HHcy)是心腦血管疾病的危險因素，其也被當做是癡呆和AD的獨立危險因素。但是Sala等[13]研究不完全支持該意見，其顯示SMC，MCI，AD 或VD組的HHcy沒有不同，只是高HHcy與畫幾何圖形和畫鐘測驗表現差有關。老年人常見腦萎縮加速，尤其是在MCI人群，MCI發展成AD的特點之一是腦萎縮加速，更大腦萎縮率越大認知測試得分越低[14]。Smith 等[14]用葉酸，維生素B6和維生素B12治療271名60歲以上受試者單中心隨機雙盲對照研究，其中亞組(187名)在研究前和研究結束時分別給予頭MRI檢查。參與者隨機分為等樣本數量的兩組，治療組給予葉酸(0.8 mg/d)，維生素 B120.5 mg/d和維生素B620 mg/d，另一組給予安慰劑，治療兩年。一共168例參與者(治療組85例，安慰劑組83例)給予MRI檢查。積極治療組和安慰劑組平均腦萎縮率分別是0.76%[95% CI，0.63～0.90]和1.08%[0.94～1.22，(P=0.001)]。兩類治療在不良反應方面無統計學意義，輕度認知受損的老年人用B族維生素治療降低同型半胱氨酸延緩腦萎縮。

認知功能表現和維生素B血清濃度有關系[15]。Ikeda等[16]研究顯示，AD病人腦脊液中(不是血清中)維生素B12濃度較其他類型癡呆病人低。維生素B12缺乏引起AD發生的機制還不清楚，維生素B12、葉酸缺乏，或兩者均缺乏可導致蛋氨酸和s-腺苷甲硫氨酸合成減少，這會限制甲基的利用，后者是髓鞘和神經遞質(如乙酰膽堿、磷脂膜)代謝的必須物[17]。甲基利用減少能干擾腦代謝，引起腦認知受損[15]。Riggs等[18]對70例54歲～81歲男性進行研究發現，血清中維生素B12(P=0.04)和葉酸濃度低(P=0.003)和血同型半胱氨酸濃度高(P=0.000 9)與較差的空間復寫功能相關。高同型半胱氨酸血癥較維生素B12和葉酸濃度是預測空間復寫功能更強的指標，高同型半胱氨酸血癥與空間復寫功能之間的關系不能被臨床診斷的血管疾病解釋。維生素B6濃度更高與兩個測量記憶的結果更好有關(P=0.03，P=0.05)。

La等[15]對137例66歲～90歲受過良好教育的營養充分社區居民研究，顯示既往服用較多維生素E、維生素A，維生素B6和維生素B12與視空間回憶較好和/或歸納測試結果較好有關(rs= 0.19～0.28)。自由基在腦老化過程中起作用，故有老年人的血清抗氧化作用維生素水平與認知表現有關的假說。Perrig等[19]在瑞士巴塞爾城市隨機選取的442名65歲～94歲老年人研究結果，在65歲以上老年人，血清維生素C和beta-胡蘿卜水平越高，記憶表現越好。這些結果提示維生素C在腦老化和預防認知進行性受損過程中扮演重要角色。低脂、少飽和脂肪酸、低膽固醇、多碳水化合物、多纖維和維生素(特別是維生素C、E和beta-胡蘿卜素)和礦物質(鐵和鋅)可能不僅改善老年人整體健康狀態，也能改善認知功能[20]。

1.3高糖飲食與AD現代生活甜食較多。最近的研究提示高糖飲食能導致認知受損及患神經退變性疾病(如AD)。2型糖尿病(T2DM)與AD有關的證據逐漸增多[21]。隨著年齡增長發生AD的風險呈倍數增加。主要因為西式生活方式(如缺乏鍛煉和高能量飲食)，導致在過去幾十年T2DM發生率顯著增加，T2MD也增加發生AD的風險。高糖飲食是通過促進體重增加和胰島素抵抗導致T2DM，高糖飲食造成認知損害與胰島素抵抗有關。低糖飲食能顯著減少T2D和AD的風險，從而改善生活質量和延長壽命[22]。

1.4吸煙與AD吸煙是幾個致命性疾病的危險因素，但是吸煙同癡呆的關系長期存在爭議。吸煙可能是AD的一個危險因素，但是吸煙者在發展到有癥狀AD之前死于吸煙引起的其他疾病(如肺癌)，吸煙相關疾病引起的死亡率掩蓋吸煙和AD的關系[22]。幾個較早的研究[23-24](包括橫斷面和縱向研究)報道，吸煙不增加AD發病風險，甚至吸煙可能是一個對抗發展成AD的保護性因素。Hillier等[24]的一個病例對照研究，AD病人吸煙優勢比是0.68 (95% CI 0.47～0.98)。這負相關關系只存在男性(OR 0.45 95% CI 0.23～0.87，P<0.05)，有癡呆家族史的病人群體也存在吸煙與AD負相關關系(OR 0.34 95% CI0.12～0.92，P<0.05)。該研究支持吸煙和AD之間成反比關系。然而，不建議吸煙是AD的一個保護性措施[5]。

但是，最新大樣本前瞻性隊列研究報道[25]，中年人吸煙顯著增加晚年發生AD，該研究包含21 123例的多民族前瞻性隊列研究中，在平均隨訪23年，一共5 367例(25.4%)被診斷有癡呆(包括1 136例AD和416例血管性癡呆)，同非吸煙者比較，吸煙超過2包/天者癡呆發生風險升高(HR，2.14； 95% CI，1.65～2.78)，AD風險 (HR，2.57； 95% CI，1.63～4.03)，血管性癡呆風險 (HR，2.72； 95% CI1.20～6.18)。在這大樣本隊列研究，中年人嚴重吸煙明顯增加在20年后發生癡呆、AD和血管性癡呆的風險。這結果提示腦也難免受嚴重吸煙危害波及。以前吸煙與癡呆風險的研究結果不一致是限于隨訪的時間短、基線和隨訪評估間隔長、癡呆診斷標準不一致，這些影響研究的效度。Reitz等[26]對6 868例55歲以上研究初期非癡呆人群前瞻性隊列進行研究，平均7.1年隨訪，結果當前吸煙增加發生癡呆(HR 1.47，95% CI 1.18 to 1.86)和AD(HR 1.56，95% CI 1.21～2.02)的風險。當前吸煙與血管性癡呆風險無關，既往吸煙與癡呆、AD或血管性癡呆均無關。當前吸煙能增加癡呆發生的風險。沒有APOEepsilon4等位基因者吸煙患癡呆的風險較APOEepsilon4攜帶者大。

1.5喝咖啡與AD中年人咖啡消耗量與降低癡呆/AD風險有關[27]。為評估喝咖啡與AD發生的風險。從1990年—2002年的4個研究：2個病例對照研究和個隊列研究。喝咖啡有明顯保護性效果混合估計：風險估計是0.73 (95% CI0.58～0.92)。盡管混合性估計顯示喝咖啡和AD風險成反比。但是需要進一步的關于喝咖啡與AD之間關系的前瞻性研究驗證。

1.6飲酒與ADLarrieu等[28]實施在法國西南部的一個2 950例65歲以上最初非癡呆老年人隊列研究。適量飲酒者比非飲酒者在隨訪8年中降低發展成癡呆的相關風險(RR=0.56)，適當飲紅酒(250～500 mL/d)與降低AD (RR，0.53)和各種原因的癡呆(RR，0.56)風險有關[28]。但是該研究可能涉及混雜因素如教育和生活方式，故需要進一步探索驗證。Orgogozzo[29]對3 777例居住在法國西南部地區>65歲的老年人進行一個前瞻性研究。用問卷調查平均每天飲酒量，適度飲酒250 mL/d和500 mL/d (3～4 杯/日)的人比沒有飲酒者的AD發生率更低，但是缺乏進一步詳細信息，適度飲酒作為AD的預防性措施需要進一步證實。酗酒會增加發生AD的風險[30]。

2休閑活動與AD

Scarmeas等[31]進行一項1 772例居住在紐約北曼哈頓65歲及以上老年人群的隊列研究，每年進行標準的神經和精神狀態評估癡呆發生情況，最長隨訪7年(平均2.9年)，結果1 772例有207例發生癡呆，有較多休閑活動的人群發生癡呆的風險降低(RR，0.62； 95% CI 0.46～0.83)。參加休閑活動減少發生癡呆的風險，這可能與提高認知儲備延緩AD臨床癥狀發生有關。休閑活動如閱讀、訪友或親屬，去看電影或去餐館，散步游覽與減少癡呆風險明顯相關。休閑活動是否降低發生癡呆的風險或降低癡呆前期階段出現還不清楚。Verghese 等[32]研究一個75歲以上社區的非癡呆469例老年人，檢查休閑活動和癡呆風險的關系。調查參與休閑活動的頻率(活動天數/周)。用Coxv比例風險模型評估癡呆風險。結果中位隨訪時間是5.1年，124例發生癡呆(61例AD型癡呆、30例血管性癡呆、25例混合性癡呆，8例其他類型癡呆)，得出結論：休閑活動，如閱讀、打桌球、演奏樂器、跳舞能降低癡呆風險。

3運動鍛煉與AD關系

以前的研究顯示規律的體育鍛煉與降低AD和癡呆疾病風險有關。在成年人，健康行為聯系更好的自我感知記憶能力。但是較少知道健康行為和輕度記憶癥狀之間的潛在關系。Baker等[33]對33例年齡55歲～85歲的遺忘型MCI成年人隨機干預性研究，隨機給予受試者干預性措施(給予高強度的有氧鍛煉或給予伸展運動)，有氧運動鍛煉組在健身教練指導下，每天鍛煉45 min～60 min，堅持6個月，干預3個月、6個月時測試認知功能。有氧鍛煉改善女性的執行功能測驗結果，增加了糖代謝，減少了空腹血漿的胰島素、皮質醇和腦源性神經生長因子水平。有氧鍛煉能增加男性血漿中胰島素樣生長因子1水平和改善連尾試驗B(Trails B)的表現。該研究支持有氧鍛煉能改善認知下降風險老年婦女的執行功能。該研究還提示男、女有氧鍛煉效果不同，這可能與男女的糖代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸對有氧鍛煉反應不同有關。Small等[4]研究，記憶問題隨著年齡增加(年輕人組14%，中年組22%，老年組26%)，記憶問題發生率與健康行為指數成反比。中年和老年人的調查反映規律鍛煉與更好記憶有關。該研究提示鍛煉身體等好的生活方式可保護腦的健康和可能延遲發生記憶問題。Sattler等[34]的一個前瞻性研究證實身體鍛煉作為預防認知障礙發展的一個保護性因素。Sattler 認為技能相關的身體鍛煉減少了心血管病危險因素，這可能與改善認知有關。

綜上所述，飲食中和生活方式與AD有密切關系，多數研究支持，高度堅持地中海飲食能減少發生MCI和AD風險，減少MCI發展成AD的風險。補充維生素B1、B12、維生素E預防AD有保護作用；低糖飲食能顯著減少發生AD的風險；吸煙能增加癡呆發生的風險；酗酒會增加發生AD的風險。喝咖啡對發生AD有明顯保護性效果。休閑活動，如閱讀、打桌球、演奏樂器、跳舞能降低癡呆風險。身體鍛煉作為預防認知障礙發展的一個保護性因素。良好生活方式習慣可能保護腦健康和可能延遲年齡相關的記憶障礙癥狀發生。鑒于我國已經進入老年社會，AD發生率逐步增加，生活方式在防范和延緩發生AD有重要意義和社會價值，該領域也有必要進一步深入研究。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2014-12-17)

中圖分類號：R749R255

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.018

文章編號：1672-1349(2016)07-0725-05