血清葉酸、維生素B12與帕金森病相關性研究進展

侯芳林，劉瑞珍

1.山西醫科大學(太原 030001)；2.山西醫科大學第二醫院

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血清葉酸、維生素B12與帕金森病相關性研究進展

侯芳林1，劉瑞珍2

1.山西醫科大學(太原 030001)；2.山西醫科大學第二醫院

關鍵詞：帕金森病；血清葉酸；維生素B(12)；相關性；進展

帕金森病(Parkinson’s disease PD)，又名震顫麻痹，是中老年常見慢性中樞神經系統變性疾病，臨床表現為靜止性震顫，運動減少、遲緩，肌強直，姿勢平衡障礙。該病患病率隨年齡增長而升高，隱匿起病，緩慢發展。以中腦黑質多巴胺(DA)能神經元變性丟失死亡、殘留神經元胞質出現嗜酸性包涵體(Lewy bodies)為主要病理特點。黑質多巴胺能神經元通過黑質-紋狀體通路將多巴胺輸送到紋狀體，紋狀體中多巴胺與乙酰膽堿兩大遞質系統功能相互拮抗，共同參與基底核運動調節。多巴胺水平降低程度與癥狀嚴重程度呈正相關。目前PD病因尚未完全明確，考慮有環境、遺傳、神經系統老化多因素交互作用。治療方面，復方左旋多巴仍是至今治療PD最基本、有效的藥物。近來有研究表明[1]，帕金森病病人常合并血清葉酸(FA)和維生素B12的水平降低，同型半胱氨酸(Hcy)的水平升高，前兩者與后者Hcy變化呈負相關。本研究將對葉酸、維生素B12與PD相關研究綜述如下。

1葉酸的體內代謝

葉酸也稱維生素B9、蝶酰谷氨酸，由蝶啶酸對氨基苯甲酸與谷氨酸結合而成的一種水溶性B維生素，最初是從菠菜葉中提取得到的，故稱為葉酸。臨床中，血清葉酸含常量反映膳食葉酸攝入情況，小于6.8 nmoL/L(3 ng/mL)為缺乏；紅細胞葉酸含量反映體內葉酸儲存情況，小于318 nmoL/L(140 ng/mL)為缺乏。血清葉酸水平受年齡、性別、遺傳等多因素影響。葉酸在腸道吸收，經門靜脈進入肝臟，在葉酸還原酶的作用下甲基化生成二氫葉酸再甲基化后生成四氫葉酸，它是葉酸的活性形式。由膽汁排至腸道中的葉酸可再被吸收，形成肝腸循環。人體血清多余葉酸均通過腎臟代謝排出。葉酸是體內生化反應中一碳單位轉移酶的輔酶，甲基四氫葉酸轉甲基酶的輔酶參與Hcy合成蛋氨酸，降低體內Hcy水平，可改善血管內皮功能，預防心血管疾病。葉酸還參與嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和轉化，進一步合成DNA和RNA。葉酸同時可幫助甘氨酸與絲氨酸、組氨酸與谷氨酸、同型半胱氨酸與蛋氨酸之間相互轉化，并與維生素B12共同促進紅細胞的生成和成熟，是制造紅細胞不可缺少的物質。葉酸是一種有效的抗氧化劑，可清除超氧陰離子等自由基團，抑制腦細胞過度凋亡和DNA大量破壞，維持中樞神經系統的穩定性。葉酸缺乏可導致細胞內抗氧化防御系統失衡，增加氧化應激和細胞凋亡事件的發生，并可能影響中樞神經系統功能，出現神經病變、行為認知功能障礙。

2維生素B12的體內代謝

維生素B12是唯一含金屬元素的維生素，又叫鈷胺素。維生素B12與蛋白質結合，進入人體消化道內，在胃酸、胃蛋白酶及胰蛋白酶的作用下，維生素B12被釋放，并與內因子結合，復合物在回腸被吸收。維生素B12的貯存量很少，(2～3)mg在肝臟。主要經腎臟排出，部分從膽汁排出。維生素B12在人體內作用有4種：①提高人體葉酸利用率，與葉酸合成甲硫氨酸和膽堿，產生嘌呤和嘧啶的過程中合成的一些中間物質如甲基鈷胺和輔酶B12，參與很多重要化合物的甲基化過程。維生素B12可從5′-甲基四氫葉酸鹽轉移甲基，增強葉酸代謝，缺乏時轉移甲基基團活動減少，使葉酸變成不能利用的形式，導致葉酸缺乏。甲基B12作為蛋氨酸合成酶的輔酶從5′-甲基四氫葉酸獲得甲基后轉而供給Hcy，并在蛋氨酸合成酶的作用下參與Hcy甲基化轉變為蛋氫酸。葉酸參與蛋氨酸生成s-腺苷蛋氨酸的過程，蛋氨酸的合成則需要維生素B12，這一過程對降低體內Hcy濃度起到重要作用。②維護神經髓鞘的代謝與功能。缺乏可造成彌漫性或進行性神經脫髓鞘作用，破壞神經細胞的正常形態和功能，誘發各種神經疾病。引起感覺異常、記憶力減退，甚至導致老年性癡呆及嚴重的精神癥狀。③可促進紅細胞的發育和成熟。將甲基丙二酰輔酶A轉化成琥珀酰輔酶A，參與三羧酸循環，其中琥珀酰輔酶A與血紅素的合并有關。④參與脫氧核酸合成，脂肪、碳水化合物及蛋白質的代謝。

3葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸與帕金森病

同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫的氨基酸，是甲硫氨酸重要中間代謝產物，甲硫氨酸可提供體內100多種甲基化反應所需甲基。甲硫氨酸在S-腺苷甲硫氨酸合成酶作用下分解成Hcy前體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，SAM提供甲基同時生成S-腺苷Hcy(SAH)，后者轉化為Hcy。Hcy在體內代謝轉化需要葉酸、維生素B12、B6作為特定的酶與輔助因子參與，如果這些物質缺乏可導致體內Hcy異常升高進而造成腦卒中的發病風險增加。Hcy有三條代謝途徑：依賴于FA和維生素12參與的再甲基化再合成蛋氨酸[2]；以維生素B6為輔助因子的轉硫基作用生成a酮丁半胱氨酸，以及直接釋放到細胞外。其中以前兩條為主。可見FA、VitB12、Hcy三者關系密切。有研究表明[3-4]，FA、維生素B12降低、Hcy升高是PD的危險因素。在MPTP誘導的PD小鼠模型中發現MPTP與Hcy協同毒性作用，可誘導出PD類似癥狀的病理、神經生化改變，可選擇性損傷黑質紋狀體系統。有試驗發現[5]，Hcy通過介導以小膠質細胞激活的神經免疫炎癥反應，使多巴胺能神經元進行性變性、凋亡。近來有研究表明[6]，Hcy通過降低細胞膜上甲基酯的形成，減少細胞膜蛋白質的羧基甲基化，影響神經遞質的興奮-分泌偶聯及轉運神經膠質細胞的興奮性，誘導神經元產生直接毒性損傷。多項研究顯示，Hcy可影響多巴胺代謝和直接損傷多巴胺能神經元。FA、維生素B12與Hcy代謝密切相關。有研究顯示[7]，FA降低、Hcy升高會增加活性氧片段的產生，促使線粒體功能障礙并發生興奮性中毒，導致細胞凋亡[8]，而補充FA可維持中樞神經系統的穩定性，抑制神經細胞過度凋亡和DNA的大量破壞。Moat等[9]進行的薈萃分析表明，相對維生素B12、B6等B族維生素而言，FA降低血漿Hcy的能力最強。較多文獻報道帕金森病病人血清Hcy升高，Hcy是帕金森病的獨立危險因素，而FA、維生素B12與Hcy呈負相關[10-14]，FA和維生素B12、B6是影響Hcy濃度的重要營養因素，缺乏會引起高Hcy血癥[15]，FA的活性型四氫葉酸是一碳單位轉移酶的輔酶，維生素B12作為蛋氨酸合成酶甲基四氫葉酸轉甲基酶的輔酶參與Hcy合成蛋氨酸，該代謝反應是人體唯一既利用FA又利用維生素 B12的反應，兩者任何一種缺乏都可使代謝減慢，使Hcy濃度升高。適量補充FA和維生素B12、B6可有效降低血清Hcy。有研究發現維生素B12可以促進神經髓鞘完整，降低神經沖動泛化，減少抽動[16]。這對于帕金森病癥狀有所改善。另有研究表明[17]，神經系統變性疾病的病人，血漿Hcy較高。PD病人血漿Hcy水平受多種因素影響，dos Santos等[18]發現，在PD病人中，FA水平越低病程越長，Hcy水平越高，同時，吸煙可以造成PD病人葉酸缺乏而增加血Hcy水平，而乙醇攝入、性別、左旋多巴的應用不影響Hcy水平。血清FA、維生素B12、Hcy水平變化與PD密切相關。

4葉酸、維生素B12與左旋多巴關系

左旋多巴作為帕金森病常用藥物，是目前PD治療最有效藥物之一，它是多巴胺的前體，在外周脫羧形成多巴胺而減少中樞神經系統中的濃度且增加其副作用 ，故目前多使用其與外周脫羧酶抑制劑制成的復合制劑。近來國內外有研究稱[19-22]，長期應用左旋多巴制劑治療PD可以造成血漿Hcy升高，FA和維生素B12濃度下降。目前認為可能是 L-dopa干擾人體內Hcy的代謝。L-dopa在體內的主要代謝途徑是甲基化形成 3-氧甲基多巴，由兒茶酚-氧位-甲基轉移酶(COMT)催化，腺苷甲硫氨酸作為甲基供體，而腺苷甲硫氨酸本身轉化為S-腺苷高半胱氨酸，后者水解為Hcy，L-dopa可能由此干擾了Hcy的代謝。另有研究顯示[33]，除長期服用左旋多巴制劑治療PD可以造成血清Hcy升高外，且其水平與病人對左旋多巴的吸收能力有關。關于PD病人的Hcy、葉酸、B族維生素之間的關系尚有爭議，Martin等[23]研究發現男性PD病人Hcy和FA、維生素B12之間在存在負相關，但女性病人無此發現，同時發現PD病人的高Hcy與服用左旋多巴有關，但和左旋多巴的劑量、療程無關。但有研究發現，將PD病人的FA及B族維生素的水平控制在正常范圍，觀察長期應用左旋多巴后，病人Hcy水平升高。因而認為PD病人Hcy水平升高主要是由左旋多巴引起的，而非葉酸及B族維生素的缺乏所致。PD病人血清Hcy升高，FA、維生素B12降低與該病本身及左旋多巴的關系尚需更多研究證明及支持。

5葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸與帕金森病的非運動癥狀

PD病人除表現為行動遲緩、靜止性震顫等運動障礙外，常有認知功能障礙、抑郁、周圍神經病變、骨質疏松等并發癥，其發生機制尚不清楚且存在爭議，已有研究示[24]，高Hcy血癥與許多神經退行性疾病，如Alzheimer病、PD等有關，有報道指出，長期服用左旋多巴治療PD引起葉酸和維生素B12濃度下降，出現肢體麻木無力，以及周圍神經傳導速度減慢[25]。Walker等[25]隨機對照試驗則表明，有抑郁征象的社區老年群體長期口服葉酸、維生素B12可減緩認知功能減退，其機制之一就是降低Hcy濃度。高Hcy血癥可增加PD病人骨質疏松骨折及周圍神經損傷的風險，研究發現，血漿Hcy與股骨近端骨密度獨立相關，由左旋多巴引起的高Hcy血癥同樣能增加PD病人骨質疏松和骨折的風險[24]，而使用降低Hcy的藥物(葉酸、維生素B12) 12個月能夠明顯增加骨密度，尤其是腰椎及股骨，并能明顯降低血漿Hcy濃度[26]。高同型半胱氨酸血癥，FA、維生素B12降低易引起各種帕金森病并發癥，及時適量補充葉酸、維生素B12對緩解癥狀有改善作用。

6小結

FA、 維生素B12對帕金森病病人有重要意義。De Lau等[27]和Murakami等[28]認為，FA降低能夠增加PD發生及發展的風險。傅毅等[29]通過試驗研究發現，帕金森病病人血清Hcy與B族維生素含量呈負相關，表明B族維生素缺乏可能引起其血清Hcy升高，適量及時補充可降低Hcy。Lamberti等[30]、Alessandro等[31]研究均證實，PD病人補充適量B族維生素，可降低左旋多巴類藥物引起的高同型半胱氨酸血癥。Reynolds[32]研究顯示，葉酸、B族維生素可調節氧化還原依賴機制，保護神經，增加腦組織對氧化應激的耐受性。另有研究表明[33]，葉酸、維生素B12可明顯改善PD病人認知功能，降低血清中的淀粉蛋白，降低其癡呆并發率，兩者對于降低帕金森病人Hcy水平效果顯著，對于帕金森病及其并發癥的治療有效。其相互影響機制仍需進一步研究。對于帕金森病病人適量補充葉酸和維生素B12是十分必要的。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2014-12-05)

中圖分類號：R742R256

文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.07.021

文章編號：1672-1349(2016)07-0737-03

通訊作者：劉瑞珍，E-mail：443884087@qq.com