藥品注冊申報資料生產方面存在的問題及原因分析

賈娜　李樂　李妮　鄒雨　王曉　張勇（遼寧省藥品認證中心檢查三部，遼寧 沈陽110036）

藥品注冊申報資料生產方面存在的問題及原因分析

賈娜李樂李妮鄒雨王曉張勇
（遼寧省藥品認證中心檢查三部，遼寧 沈陽110036）

【摘要】對藥品注冊申報資料中生產方面發現的問題進行匯總，以供申報單位借鑒和參考。藥品生產企業在藥品申報注冊過程中，存在不符合藥品生產質量管理規范（GMP）、申報資料不完善等問題，應在按GMP規范管理的同時，逐步完善申報資料的內容，提高申報質量。

【關鍵詞】藥品注冊；申報資料；生產；問題；原因分析

《藥品注冊管理辦法》［1］（局令第 28號）（以下簡稱“辦法”）中指明：藥品注冊，是指“國家食品藥品監督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。”根據辦法的要求，不同的注冊申請事項有不同的技術審評和行政審批單位，大致分為國家層面和省級層面。以下對需要省局進行注冊生產現場檢查的各類審批事項（包括仿制藥申請、藥品生產技術轉讓申請等）申報資料中發現的生產方面問題進行匯總歸納，分析發生的原因，以供借鑒。

申報資料中藥學資料注冊生產現場檢查關注的部分主要有：藥學研究資料綜述（包括工藝研究資料的一般要求）、生產工藝規程、工藝驗證方案和報告、三批樣品的批生產記錄。在對上述資料進行審查時，一般需要橫向對比查看，核對企業實際生產的情況與其相關的規程要求以及后期進行技術分析總結的情況是否一致。

在對上述資料進行對比審查過程中，發現有些企業有實際生產（通過查看批生產記錄）與工藝規程相違背的情況發生，同時也存在相同的三批樣品實際生產與工藝驗證報告不符的情況，主要總結如下。

1　發現的問題

1.1某片劑工藝驗證設計缺陷，與工藝規程存在差距

1.1.2工藝驗證方案中混合后物料較工藝規程增加了過80目篩的工序。

1.1.3工藝驗證方案中混合時設定的混合速度前后不一致，驗證方法設定混合速度為 8 r/min，而過程控制點的混合速度卻為10～ 20 r/min。

1.2某片劑工藝驗證三批產品實際生產的處方與工藝規程的規定不一致

1.2.1工藝規程中無輔料羧甲淀粉鈉，而工藝驗證方案、三批樣品批生產記錄均體現使用該輔料。

1.2.2一批產品處方中輔料預膠化淀粉工藝規程規定投料量為40 kg，而實際投料量卻為28.147 kg；微晶纖維素工藝規程中規定投料量為250 kg，而批生產指令理論投料量卻為252 kg。

1.3工藝驗證三批產品的實際生產工藝與工藝規程的規定不一致［2-3］

首先，全面收集區域概況資料、土壤污染源資料、土壤環境和農產品資料及其對應的圖件資料等，并通過分析，研究有關信息劃分區域內的地理單元，為污染風險評價提供基礎支撐；其次，通過評估土壤及農產品調查點位的土壤重金屬污染情況、農產品重金屬污染情況，反映該點位土壤和農產品重金屬污染狀況，劃分點位土壤重金屬風險等級，為區域風險評價提供基礎依據；最后，通過評價單元內土壤重金屬污染風險、農產品重金屬危害風險、重金屬生物可利用性等因素的情況，反映區域內耕地土壤和農產品重金屬污染情況，劃分區域內土壤重金屬風險等級，為重金屬污染耕地分級管理提供依據。

1.3.1某中藥貼膏劑，提取工藝規程中規定川烏、草烏（均為生品，有大毒）最后清洗，但提供的三批樣品炮制批記錄中，川烏、草烏先于其他藥材清洗。

1.3.2某中藥貼膏劑，提取工藝規程中規定每次操作只限一味藥材干燥，批記錄中川烏、草烏（均為生品，有大毒）和其他藥材在同一時間段內使用同一臺干燥設備進行干燥。

1.3.3某中藥貼膏劑，提取工藝規程中規定川烏、草烏（均為生品，有大毒）最后破碎，批記錄中川烏、草烏最先開始破碎。

1.3.4某貼膏劑工藝規程規定制膏工序加入薄荷腦、樟腦后攪拌2 h，三批樣品實際生產時，攪拌2.5 h。

1.3.5某片劑工藝規程規定混合時間為20 min，而三批樣品批生產記錄中混合時間均為30 min。

1.3.6某片劑鋁塑包裝工序工藝規程規定熱封溫度為180～ 200℃，而批生產記錄的操作要求及工藝驗證報告中均為170～ 180℃。

1.4批生產記錄內容設置不全面，未能全面體現實際生產操作過程，甚至工藝驗證三批產品的實際批生產記錄與工藝驗證資料不符

1.4.1某貼膏劑批生產記錄中配制、涂布工序均未體現該工序的現場實際取樣數量。

1.4.2某貼膏劑三批樣品涂布崗位批生產記錄顯示含膏量分別為1.79 g/100 cm2，1.78 g/100 cm2，1.8 g/100 cm2，工藝驗證報告中驗證指標及結果顯示，上膏時三批樣品的含膏量和涂布工序的含膏量均為1.9 g/100 cm2。

1.4.3某貼膏劑批生產記錄中打孔切片工序切片平衡收率計算時取樣量為25貼，工藝驗證報告中顯示該工序取樣5次，每次15貼，共75貼。

1.4.4某貼膏劑三批產品打孔切片工序批生產記錄顯示工作時間均為10:30-16:30，而工藝驗證報告顯示取樣時間為9:05-10:55。

1.4.5某貼膏劑內包裝工序批生產記錄顯示取樣225袋，工藝驗證報告中顯示取樣180袋。

1.5申報資料中存在生產工藝描述前后矛盾的情況

1.5.1某片劑申報資料中工藝描述原料與四種輔料直接混合10 min，再加入硬脂酸鎂混合。而工藝驗證資料與現場實際操作的過程均為四種輔料先預混 10 min，形成混粉，投原料至混合機，取3/8混粉投入混合機，混合10 min，再將剩余5/8混粉投入混合機，混合20 min，再投入硬脂酸鎂混合。

1.5.2某貼膏劑工藝驗證方案中內包裝工序要求在溫度200，210，220℃時取樣，而工藝驗證報告中各生產過程取樣記錄表顯示卻為190，200，210℃。

2　原因分析

2.1藥品生產企業在生產藥品的過程中隨意性較大，未按照藥品生產質量管理規范（GMP）進行管理

因為處于注冊申報階段，申報品種尚未在申報單位獲得批準或認可，企業對于其生產未給予足夠的重視，生產過程中未按企業現有的質量管理體系進行控制，導致生產操作不及時記錄或記錄比較隨意等現象發生。申報品種商業批量生產也應納入企業現有的質量管理體系，工藝驗證過程中亦在該體系控制下，因此應嚴格按照藥品GMP的要求進行管理，為進一步保證產品質量提供前提。

申報注冊品種的處方和生產工藝經過前期試制、工藝優化、擴大批量生產等過程應為相對穩定的、可重復的。申報前應對相對確定的生產工藝進行驗證［4］，再一次確定其可行性。所以工藝驗證三批樣品應與工藝規程相一致，驗證的是一個相對固定的工藝，而不是在工藝驗證過程中還要對工藝參數進行摸索。實際生產與工藝規程不一致，就可能為產品質量帶來較大風險。因此，生產過程應嚴格按照申報的、已經確定的處方和生產工藝進行生產，不允許在申報過程中對處方或生產工藝進行變更［5-6］。

上述案例中，生川烏、生草烏均是規定有大毒的藥材［7-8］，生產過程操作不當可能會對生產設備產生毒性成分的污染，從而產生污染其他藥材的風險。企業應充分應用GMP中風險管理的理念，共用前處理提取生產設備時，充分考慮毒性藥材所帶來污染的風險，并根據處方中藥材的特點，科學合理地設計生產工序，同時做好新增品種的清潔驗證工作，確保毒性成分不會殘留。

2.2部分品種受注冊申報政策的影響較大，集中申報，導致申報資料質量不高

注射劑等無菌藥品生產技術轉讓原由已獲國家食品藥品監督管理總局批復授權的省級藥品監管機構進行技術審評，但文件［9］規定自 2015年1 月1日起，已獲國家食品藥品監督管理總局批復授權的省級藥品監管機構停止受理注射劑等無菌藥品的技術轉讓注冊申請，該類申請由國家食品藥品監督管理總局進行審評審批。在2014年底，出現了上述申請集中到省局申報的情況。2015年5月，國家食品藥品監督管理總局注冊申報政策發生了調整，部分藥品注冊申請事項實行收費制度管理［10］。在2015年 5月前，又出現了仿制藥等申請集中申報的現象。

由此可見，多數企業為節約申報成本等原因，在新政策實施前進行搶先申報，導致出現申報比較集中的現象。受時間的約束，企業在整理資料的過程中相對匆忙，再加上整理過程把關不嚴，申報資料不免會出現較多問題，如數據前后矛盾、時間邏輯不符等，還有的可能因為試生產到放大生產的技術轉移過程中對生產工藝或處方進行了調整，但申報時依然按照試生產時的生產工藝和處方進行申報。

企業的申報資料應是在前期對品種進行全面研究的基礎上進行匯總，對確定的生產工藝進行充分驗證、對于品種質量進行充分研究是申報的前提和關鍵。因此，企業不僅要按照申報資料中確定的處方和生產工藝如實生產、如實記錄，對于生產產品的質量和穩定性情況還應進行詳細的了解和充分的評估。最后，在資料整理的過程中還應根據實際情況如實申報，充分展示品種處方和生產工藝的科學性、合理性和可行性，充分展示產品質量的均一性、穩定性和質量可控性。

參考文獻：

［1］ 國家食品藥品監督管理總局.藥品注冊管理辦法［S］.局令第28號.2007-07-10.

［2］ 朱娟，周壇樹，高敏潔，等.藥品注冊生產現場檢查的實施現狀與思考［J］.上海食品藥品監管情報研究，2011（1）：26-32.

［3］ 楊夢玉，張娟.2012年藥品注冊生產現場檢查概況及問題分析［J］.首都醫藥，2013（6）：8-9.

［4］ 馬秀璟，張永文，陽長明.中藥新藥申請生產藥學審評中的常見問題及建議［J］.中國中藥雜志，2014，39（17）：3395-3398.

［5］ 黨曉偉，陳玉文.藥品注冊報批生產工藝與上市生產工藝保持一致性探討［J］.中國執業藥師，2011，8（4）：39-40.

［6］ 吳志紅.藥品注冊報批生產工藝與上市生產工藝的關系探討［J］.求醫問藥：學術版，2012，10（1）：164-165.

［7］ 中華人民共和國國務院.醫療用毒性藥品管理辦法［S］.國務院令第23號.1988-12-27.

［8］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2015年版）一部［S］.北京：中國醫藥科技出版社，2015.

［9］ 國家食品藥品監督管理總局.食品藥品監管總局辦公廳關于注射劑等無菌藥品技術轉讓有關事項的通知［S］.食藥監辦藥化管〔2014〕203號.2014-12-08

［10］ 國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品、醫療器械產品注冊收費標準的公告［S］.2015年第53號.2015-05-27.

doi：10.3969/j.issn.1672-5433.2016.08.013

收稿日期：（2016-03-24）

作者簡介：賈娜，女，碩士，副主任中藥師。主要從事藥品注冊檢查工作。通訊作者E-mail：dsqjjnn@163.com

Analysis of Problems and Causes in Production Aspect of Declaration Information of Drug Registration

Jia Na，Li Le，Li Ni，Zou Yu，Wang Xiao，Zhang Yong（Liaoning Center for Certification of Drug，The Third Check Department，Liaoning Shenyang 110036，China）

ABSTRACTTo make a summary of problems in the production aspect of declaration information of drug registration so as to provide a reference for the declaration enterprise.Problems such as information not meeting the requirements in the GMP and incomplete information were observed in manufacturer during the drug registration.The management should be strengthened according to the requirements in the GMP，meanwhile，the information should be perfected gradually to improve the quality of declaration.

KEY WORDSDrug Registration；Declaration Information；Production；Problem；Analysis of Cause