精神心理疾病對心血管負性作用機制的研究進展

楊一波，宋春莉，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李　倩，留志賢，蔡　丹

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

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精神心理疾病對心血管負性作用機制的研究進展

楊一波，宋春莉*，史永鋒，張基昌，刁鴻英，李倩，留志賢，蔡丹

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

隨著2014年《在心血管科就診患者的心理處方中國專家共識》的發表，雙心醫學也越來越被醫療工作者所重視，國外內已發表的許多研究結果都明確證實了焦慮、抑郁等精神心理因素增加了心血管疾病患者主要不良心血管事件(MACE)的發生風險[1-3]，同時也有不少研究表明通過對心血管內科患者的心理干預可明顯降低其心血管再入院率[3，4]。但這些研究多停留在臨床觀察層面，有關精神心理問題對心血管負性作用的機理機制方面的研究仍很少。因此，本文主要針對雙心疾病機制的研究進展做一綜述。

1　雙心醫學的概況

雙心醫學又稱心理心臟病學(Psycho-cardiology) 或精神心臟病學，是心身醫學的一個重要分支，主要研究心理疾病與心臟病的相關性，即研究人的情緒與心血管系統之間的深層聯系，以及控制這些心理疾病對心血管疾病轉歸的影響。

心血管內科住院患者比較常見的心理障礙集中在抑郁、焦慮、失眠、緊張、恐懼等，其中抑郁和焦慮是冠心病發生的獨立危險因素。在我國綜合醫院心內科就診患者抑郁患病率為10.55%，焦慮障礙患病率為7.77%[5]。合并抑郁癥的冠心病患者更容易求助于急診和救護車，住院率高，康復治療效果差。有研究表明，合并抑郁癥的患者發生MACE的風險是非抑郁組的1.5倍，再住院率是非抑郁組的近2倍，其預后不良，復發率、病死率均顯著增加[6]。

2　雙心疾病的機制

2.1交感神經系統和HPA軸功能亢進

自主神經功能紊亂是把精神心理疾病與心血管疾病聯動起來的關鍵環節。其中最主要的機制是在抑郁患者中明確存在的壓力途徑的激活，包括交感神經系統和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能亢進。

已有大量研究發現，在抑郁狀態下機體交感神經系統過度激活，并不斷有新的研究印證這一結論[7，8][8]。心率變異性(heartratevariability，HRV)分析是目前最常用來評估心臟自主神經張力變化的一種非侵入性的方法。通過分析其中高低頻域的改變，可評估交感及副交感興奮性[9]。

交感神經張力增高，主要通過對腎上腺素能受體對心血管系統產生影響，包括：①竇房結、房室結以及心肌的β1受體激動，改變鉀、鈉、鈣等離子通道的開閉，引起心率加快，傳導加快，心肌收縮力增強，自律性提高，心肌耗氧量增加；②心交感神經對冠脈的直接作用是通過α受體使冠脈血管收縮，心肌供血減少；③交感興奮時，對動脈粥樣斑塊的垂直應力增加，加劇斑塊的不穩定和破裂可能；④交感功能亢進加重心肌重構。另外，中樞交感神經興奮性增強，減低室顫閾值，增加心源性猝死的發生率。

HPA軸功能亢進，兒茶酚胺大量釋放入血，除了作為腎上腺素能受體激動劑，參與上述病理生理過程，直接加重心肌缺血、缺氧；還可引起腎素、胰島素、胰高血糖素、甲狀腺激素及降鈣素等多種激素濃度的變化，使體內糖脂代謝紊亂，增加血液粘稠度，促動脈粥樣硬化，增加心血管疾病風險。

2.2促炎癥及氧化應激反應

近年來認為炎癥反應與冠心病密切相關，氧化應激促發粥樣斑塊的形成，而心理因素可增加機體的慢性炎癥反應[10]。多項研究發現，在抑郁癥患者血清中超敏C-反應蛋白(HsCRP)、血清髓過氧化物酶(MPO)、脂氧素A4(LXA4)、白細胞介素-6(IL-6)和可溶性細胞間粘附分子-1(sICAM-1)等炎癥指標水平明顯高于對照組高[11，12][12]；也有研究提示抗抑郁治療后患者外周血單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1，參與單核細胞進入動脈內膜，對動脈粥樣硬化病變有較好的特異性)顯著回降，此研究同時提示抑郁障礙通過啟動NF-κB表達，在基因轉錄水平促進炎癥反應的發生[13]。

2.3血管內皮功能障礙

“內皮損傷學說”是冠心病及其他心血管事件發生的公認的核心病理生理機制之一。在健康狀態下，血管內皮細胞具有促進血管擴張，抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖，防止血小板聚集、單核細胞及血小板在血管壁的粘附等諸多功能。而這些功能的發揮主要依靠內皮細胞產生和釋放的多種血管活性物質，如NO、內皮素-1(ET-1)等。血管內皮功能障礙引起NO和ET-1釋放失衡，ET-1明顯增加，使血管對舒血管物質反應性降低、平滑肌細胞增殖，血管纖維化，最終導致冠心病。有研究發現，抑郁患者較正常人群其血漿NO顯著降低而ET出現明顯升高，且抑郁癥狀的嚴重程度與ET-1呈正相關[14]。抑郁、應激等心理精神因素對內皮損傷的機制仍待更加深入的基礎研究來明確。

例如某企業需要為其員工建設一棟公寓樓，項目計劃投資控制在5 500萬元以內。未使用限額設計時，初步計算得到項目造價為5 900萬元，超出了限額投資。采用限額設計，設計人員利用價值工程在方案設計的基礎上進行優化設計，將投資控制在了限額內。

2.4血小板受體改變和血小板反應性增加

急性心理應激及長期過大的壓力誘發凝血因子活化，血小板反應性增加，以及纖溶系統的激活[15，16]。長期的強烈應激引發血液高凝，而隨著時間的推移，大量纖維蛋白沉積在血管壁，加速動脈粥樣硬化發生和進展。研究發現，抑郁癥患者的樣本血漿中，血小板活化因子CD62p、CD63的表達和血漿血小板第4因子(PF4)的水平均顯著高于對照組[17]。而這些血小板活性物質的釋放，使血小板進一步聚集、凝血時間縮短、加之血栓素A2-前列環素失衡，更促進了動脈硬化病理過程的發展。

2.5促凝血系統和纖溶系統平衡失調

心理精神疾病對凝血及纖溶系統作用的始動因素是交感神經系統興奮性增高，高濃度的兒茶酚胺釋放入血，通過激活腺苷酸環化酶，使細胞內“第二信使”環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，引發血小板數量及活性的增加，血小板粘附聚集作用增強，凝血系統功能亢進。此外，Ⅶ因子和纖溶酶原激活劑抑制物活性增加，纖溶系統活性被抑制。這些病生理改變都會增加血栓形成風險，增加心梗、冠心病發生。一項為期五年的前瞻性隊列研究提示：抑郁癥狀與頸動脈內膜中層厚度(IMT)的加速進展獨立相關，炎癥可能大幅調節抑郁與頸動脈IMT進展的關系[18]。

2.6心理變異性降低以及基線心率的改變

已有報告證實，基線心率的提高是抑郁癥患者心源性猝死的一個重要信號[19]。國內一項臨床實驗證實，嚴重的抑郁癥和HRV指標呈線性相關。在抑郁組，心律失常的發生率顯著高于對照組(P<0.05)，特別是室上性心律失常[20]。另外，抑郁的嚴重程度與心率變異性之間存在顯著的負相關。一個系統的薈萃分析顯示，相較于輕度抑郁癥患者，重度抑郁癥患者的有較低的心率變異性。在基礎心臟病人群中，心率變異性降低的患者，可影響預后，增加猝死的危險性。這或許是合并有情緒障礙的心血管病患者死亡率增高的原因。

2.7基因多態性

在21世紀初期就有學者提出，心理疾患與心血管疾病間可能存在共同的遺傳機制[21]。基因變異導致特定的基因序列出現遺傳差異，在人群中同時存在多種差異被稱為基因的多態性。基因多態性是人群對特定疾病易感的深層原因。而尋找同時影響心理疾患和心血管疾病患者的基因多態性位點，被一些研究者作為攻克雙心疾病機制的新靶點。5-羥色胺轉運體(5-HTT)是目前研究比較深入的基因多態性位點。五羥色胺轉運體基因啟動子區(5-HTTLPR)多態性與焦慮癥、抑郁癥、創傷后應激障礙等多種精神疾病密切相關[22，23]。如果5-羥色胺轉運體基因出現遺傳差異，將導致腦區杏仁核活動出現異常。另一方面，5-HTT基因突變也與原發性肺動脈高壓，室性心動過速，心肌梗死等心血管結構、功能異常相關[24]。此外，兒茶酚轉移酶基因、色氨酸羥化酶2基因、人類膽堿轉運體基因以及單胺氧化酶A基因等也與情緒加工及心血管結構、功能有關，基因多態間交互作用并產生影響。

2.8行為因素的影響

從精神心理學常用的認知-行為學說分析，行為異常可部分或全部解釋精神心理因素與心血管疾病預后之間的相互關系。存在精神心理問題的人群，對生活的方方面面都表現為不積極態度，甚至消極悲觀。在醫療健康方面，則具體表現為一下方面：①更少堅持藥物治療，依從性差；②更少接受健康管理如監測并控制體重、血壓、血糖、心率等；③更少地進行隨診及必要檢查。有大型薈萃分析證實，抑郁癥與包括心血管疾病在內的慢性疾病的用藥依從性相關，且抑郁癥嚴重程度與患者依從性正相關[25]。從這個角度分析總結，不論精神心理疾病本身是否與心血管疾病不良預后存在直接因果關系，但它必然為患者接受最佳治療增加了障礙。

3　雙心醫學的展望

大多數的調查研究治療心血管疾病并發的抑郁癥都集中在安全性和有效性，很少有證據表明，在這些患者中，治療抑郁癥提高生存率。鑒于預防性治療策略尚未完全制定，未來的研究應集中在產生更好的理解抑郁癥和心臟疾病的神經生物學為基礎的更為合理的、有效的治療雙心問題方法。

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2016-03-17)