同型半胱氨酸與原發性高血壓的相關性研究

李夢竹，劉　瑩

1．遼寧中醫藥大學碩士研究生(沈陽 110016)；2．遼寧省人民醫院

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同型半胱氨酸與原發性高血壓的相關性研究

李夢竹1，劉瑩2

1．遼寧中醫藥大學碩士研究生(沈陽 110016)；2．遼寧省人民醫院

摘要：原發性高血壓(EH)是我國目前常見的心血管疾病之一，以體循環動脈壓增高為主要臨床表現，在我國的發病率呈逐年上升趨勢。1969年McCully首次提出同型半胱氨酸(Hcy)與動脈粥樣硬化有關，隨著不斷深入的研究，發現同型半胱氨酸這種在肝臟內產生的氨基酸，隨著其濃度的增加，導致血栓形成，并增加心血管疾病的患病風險，視為心血管疾病的獨立危險因素，與血壓升高有著密切的聯系。近年來隨著國內外研究學者的廣泛關注和深入研究，Hcy與EH之間的相關性越來越受到重視，討論二者的相關性尤為重要。本研究在廣泛搜索閱讀相關文獻基礎上，就Hcy與EH相關性研究進行綜述。

關鍵詞：原發性高血壓；同型半胱氨酸；血栓；心血管疾病；葉酸；傳統醫學；綜述

原發性高血壓(EH)是目前常見的心血管疾病，以體循環動脈壓增高為主要臨床表現，且不能夠通過相關手段檢查明確病因[1]。有研究表明，同型半胱氨酸(Hcy)的濃度增加可導致EH的患病風險增加。

1同型半胱氨酸致EH的研究概況

1．1Hcy在體內的代謝過程Hcy是一種含硫氨基酸，并在體內甲硫氨酸循環過程中能量代謝和需甲基化反應產生的重要中間產物[2]。Hcy在體內的主要代謝途徑有三條：①甲基化途徑。Hcy以甲基四氫葉酸作為甲基供體，在二甲基四氫葉酸還原酶(MTH-FR)及維生素B12輔助因子共同作用下，在蛋氨酸合成酶[2]催化下形成L-蛋氨酸。臨床中根據化驗結果顯示，血漿中Hcy高的病人，其體內葉酸明顯減少，而維生素B12沒有統計學意義[3]，這也更能說明其甲基化的代謝方式。②轉硫化途徑。而Hcy與絲氨酸在胱硫酸-β-合成酶(CBS)及維生素B6輔酶的共同催化下，縮合成γ-胱硫醚，胱硫醚又在γ-胱硫醚酶作用下進一步裂解為胱氨酸和α-酮丁酸，代謝產物進入三羧酸循環或由尿排出。③直接釋放到細胞外液。

1．2高Hcy(HHcy)的發病機制胡大一等[4]將人體血清中Hcy由于某些原因引起其代謝異常而高于10 μmol/L的高同型半胱氨酸血癥導致的EH定義為“H型”高血壓。人們試圖通過不同的方向研究Hcy及Hcy導致EH，目前有文章指出從基因多態性研究Hcy與EH的相關性，通過對Hcy水平與the CBS844ins68 and MTHFR C677多態性的研究，證實the CBS844ins68其不存在純合子，而MTHFR C677與高血壓存在一定的相關性，其中等位基因T將可能是其中的關鍵，the CBS844ins68 and MTHFR C677兩者之間存在的一定聯系，相比其他單體型，T-D單體型可能才是導致EH的危險因素[5]。而在臨床研究中，一項在兩年里跟蹤測定正常血壓人體血漿中Hcy水平的臨床研究表明，隨著Hcy的升高，血壓升高的發生率呈U型曲線[6]。還有研究顯示Hcy對收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)有不同程度的影響，而且女性血壓的變化要高于男性，當男性體內血漿中Hcy的水平增高，SBP和DBP會相應升高0．7 mmHg和0．5 mmHg，而女性則高出1．2 mmHg和0．7 mmHg[7]。雖然有大量的研究顯示Hcy是高血壓、動脈粥樣硬化、心血管疾病的獨立因素，但其具體表達及作用機制仍不明確，目前研究認為，遺傳因素、性別、年齡、飲食和藥物、腎功能不全、甲狀腺功能低下、肝病、牛皮癬等因素[8]，使其表達作用水平升高而誘發相應的病理反應[9]。而共識的HHcy導致EH的發病機制可能有3種：①Hcy損傷血管內皮細胞(EC)，形成氧自由基、過氧化物及超氧化物等中間產物[10]。②Hcy使血管基質及動脈壁內皮受損，損害內皮的舒張功能，并能加速血管內膜的增生導致血管壁彈性下降[11]。③Hcy通過激活STAT4信號通路影響血管平滑肌細胞[12]，刺激血管平滑肌增殖且順應性降低[13]。有研究顯示，HHcy啟動局部的炎癥反應引起凝血功能異常而致病[14]。Hcy損傷血管EC而引起一系列的代謝障礙、氧化應激、刺激平滑肌增生、改變管壁彈性蛋白等反應，加速動脈粥樣硬化，增加血管阻力導致EH的發生。

2H型高血壓的治療進展

2．1生活方式干預首先從調整日常生活習慣開始，維持穩定的生物鐘，合理膳食及戒煙限酒；其次培養自己的興趣和愛好，保持心情舒暢，樂觀的生活態度也是必不可少的；另外有研究表面，適當的身體鍛煉并制訂訓練計劃對降低血漿中的Hcy是有所裨益的。

2．2藥物干預

2．2．1葉酸葉酸是Hcy代謝的重要輔酶，補充葉酸可以有效降低血漿中Hcy水平，其主要機制是細胞內轉化為四氫葉酸，為Hcy在代謝中重新合成蛋氨酸提供甲基供體，降低Hcy濃度[16]。對于H型高血壓病人來說，主要的治療策略是控制兩種危險因素-高血壓和高Hcy血癥，通過降壓及降低血漿內Hcy濃度達到降低心血管事件的發生。報道中有關應用降壓藥物和葉酸的治療最多，且根據聯合方式不同分為自由聯合和固定復方2種方案，有關自由聯合應用的報道認為ACEI類藥物聯合葉酸不但能有效降低血壓，還能顯著降低Hcy，減少心腦血管事件的發生[17]，而與此同時ARB類藥物相比，ACEI類藥物具有改善腎小球基底膜通透性、降低尿中的蛋白量優勢，將纈沙坦與葉酸聯合應用有效地提高病人血液中葉酸、維生素B12水平，有效地抑制Hcy生成，降低血漿Hcy[18]。但有研究顯示使用固定復方制劑依那普利葉酸片較自由聯合用藥具有更好療效，其降低Hcy相對有效率提高10%，降壓或降低Hcy相對有效率提高22%，是降低H型高血壓病人血漿Hcy水平的最佳方案[18]，而研究依那普利葉酸片對動態血壓的影響，進而更好的評價改善高血壓靶器官損害的臨床意義。

2．2．2維生素B6在Hcy的代謝途徑中，維生素B6作為輔酶也發揮著重要作用，有研究顯示維生素B6不但可以降低Hcy水平，還可以改善血管內皮，抑制平滑肌細胞增殖，從而改善病人預后[19]。另外調查顯示大部分的高Hcy血癥病人都有維生素缺乏，因此適當補充維生素是降低血漿內Hcy水平的有效方法[20]。雖然B族維生素可以降低Hcy水平，但無法糾正已經發生病理變化的，但是相關機制并不完全清楚。

2．2．3傳統醫學相關的治療方法傳統醫學中并沒有H型高血壓的相關概述，但傳統醫學認為本病病因病機在于因情志、飲食、體虛導致虛者髓海不足或氣血虧虛，實者風、火、痰、瘀擾亂清空，與肝、脾、腎三臟相關。陳芳等[21]研究發現，葛根素具有保護血管內皮細胞的作用，從Hcy導致EH的作用機制入手對抗Hcy，運用葛根通脈飲方升陽解痙，活血散瘀，可促進Hcy誘導血管平滑肌細胞凋亡，降低血漿中Hcy水平。降壓藥物聯合針刺關元、氣海和雙側足三里穴，平補平瀉行針也可起到降低Hcy水平的治療[22]。李紅艷等[23]針刺陰陽經，取上肢-肩髃、曲池、腕骨、外關、合谷；下肢-風市、梁丘、陽陵泉、絕骨、解溪、太沖穴，調和陰陽，疏通經絡，達到從陰引陽，從陽引陰，陰陽相濟的目的，進而可以降低Hcy水平。傳統醫學的不斷探索，為H型高血壓的治療提供了更多的診療思路、策略及方法。

2．2．4其他7-二氟亞甲基-5，4’-二甲烷氧基異黃酮(DFMG) ，目前研究表明DFMG通過抑制Hcy的生成而降低Hcy[24]。

3展望

隨著H型高血壓發病率的逐年上升，Hcy與EH的相關性越來越受到廣泛關注，研究也在不斷的深入，但目前仍存在一些問題需要解決。①臨床中并沒有將Hcy作為常規篩查的項目，早期篩查Hcy水平，對于疾病的發展、轉歸起到重要的作用，盡早干預從而改善預后。②其具體治病機制還需要進一步探索。雖然對于Hcy的有了一定研究突破，但是對其分子水平的作用機制非常有限。這是需要大量的動物實驗及臨床研究中深入探討的。③中醫學的相關理論及治療雖然可以彌補西藥方面治療局限性的不足，提供更多的治療方案，但是缺少大樣本的動物實驗及臨床研究，尤其是現代醫學的相關病理變化不具備動物實驗中傳統醫學的相關證候特點，從而增加了造模的難度，實驗的相關因素及觀察指標的考量，是目前亟待解決的問題。

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(本文編輯王雅潔)

(收稿日期：2015-04-16)

中圖分類號：R544R255

文獻標識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．05．016

文章編號：1672-1349(2016)05-0503-03

通訊作者：劉瑩，E-mail：xudanbs@163．com