缺血性腦白質病變的研究進展

高葉萌，　張　立，　高　瀟綜述，　鄭春雨審校

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缺血性腦白質病變的研究進展

高葉萌，張立，高瀟綜述，鄭春雨審校

隨著人口老齡化和影像學技術的發展，腦白質病變的檢出率越來越高。其中，缺血性腦白質病變(white matter ischemic lesions，WMIL)引起患者、臨床醫師及醫學研究者高度重視。這種由缺血引起神經軸突脫髓鞘改變，稱為缺血性腦白質病變。越來越多的研究發現，腦白質病變形成機制較復雜，高血壓、糖尿病、高血脂等引起一系列病理學變化均可對腦白質產生損傷，其中造成中老年腦白質病變最多的原因是腦慢性缺血。因此，本文就缺血性腦白質病變的研究進展進行綜述，為血管性癡呆的預防、早期診斷和治療提供理論依據。

1　影像學表現

WMIL影像學上表現為腦白質疏松(leukoaraiosis，LA). 由加拿大神經學家Hachinski在1987年首次提出[1]，用以描述腦室周圍及半卵圓中心區腦白質的彌漫性對稱性斑點狀或斑片狀改變。在CT上顯示為低密度，頭部磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)的T2加權像(T2weight imaging，T2WI)為長T2信號。WMIL被認為是腦的小血管病變，常常在老年人的頭部磁共振檢查中發現，隨著年齡的增長，逐漸加重。越來越多的研究發現：它可增加卒中、認知障礙、癡呆、死亡發生的風險。

2　流行病學現狀

自從1987年LA的概念被提出，其發生率報道差別較大。目前被學術界公認的是隨著年齡的增長，WMIL的發病率逐年增高，歐洲一項基于9個國家1805例65～75歲的老年人的大樣本研究[2]發現，92%的受試者頭部影像學檢查可發現不同程度LA。此外還有一些研究結果顯示[3]，隨著年齡的增長，腦白質疏松的風險成倍增長，到80歲時，其發病率幾乎100%。

3　危險因素

3.1年齡隨著年齡的增長，腦灌注量明顯下降，可導致腦白質低灌注發生缺血損傷。

3.2高血壓目前認為高血壓為WMIL最重要的危險因素，大量研究[4，5]顯示高血壓與WMIL的發病成正相關。規范合理地控制血壓是預防和延緩腦白質病變發生、發展的重要措施。

3.3動脈狹窄顱內外大動脈狹窄程度是腦白質病變的獨立危險因素，Demirtas等[6]的研究，從腦白質區血流動力學變化角度，證實顱外動脈狹窄與腦血流的灌注直接相關，腦白質受損部位與顱外動脈狹窄程度存在差異性改變。

3.4糖尿病眾所周知，糖尿病是腦血管病的危險因素。Murray等[7]研究發現，糖化血紅蛋白與腦白質病變體積有關。合理控制血糖是防止缺血性腦白質病變的重要舉措。

3.5高同型半胱氨酸越來越多的證據表明，高血同型半胱氨酸(Hyperhomocyteine，Hcy)可能是WMIL的危險因素，甚至有人研究發現HHcy可能與認知障礙有關[8]。

3.6血脂關于血脂對于WMIL的影響研究相對較少。部分研究結果表明血液中甘油三酷、膽固醇等成分升高可能與WMIL發病相關[9]。

3.7性別有研究表明，WMIL患者中，女性多于男性[10]，這可能與女性絕經后雌激素水平下降有關。

4　發病機制

4.1解剖學機制大腦重要結構是雙重或三重血供，豐富的血管間吻合支可以保證在低灌注時不受損傷[11]。而腦白質的血供特點是：動脈走行較長，且為終末動脈，很少或完全沒有側支循環，特別是距離腦室壁3～10 mm范圍內的白質，恰好處于動脈供血的分水嶺區，這些區域的血管缺乏側支循環，動脈的供血量和供氧量顯著低于灰質供血動脈，因此對大腦低灌注非常敏感，易發生缺血改變。Moody等[12]對21例尸體解剖腦組織病理分析，在用MRI定位的CWML區域內腦白質有典型的海綿樣改變及脫髓鞘、星形膠質細胞增生。

4.2血腦屏障破壞血腦屏障由軟腦膜、脈絡叢的腦毛細血管壁及膠質膜組成，起到隔離保護腦組織免受血液內病原侵害的作用。血管內皮損傷時可致血腦屏障破壞血液中有害物質直接進入腦實質，導致神經元及膠質細胞損害，也是形成腦白質病變的另一重要機制。高血壓導致腦內細小動脈痙攣和硬化，局部組織缺血，酸性代謝聚集，毛細血管通透性增高、內皮細胞受損引起血腦屏障破壞，最終導致LA[13]。說明腦白質病患者可能存在血腦屏障的破壞，但是血腦屏障破壞是否能引起腦白質病尚未被縱向研究證實。

4.3炎癥腦白質由神經纖維和膠質細胞組成，膠質細胞占腦細胞總數的90%，膠質細胞具有營養和支持神經元細胞、信息傳遞、調節內分泌、維持內環境的作用。小膠質細胞持續性活化、增生，產生促炎因子損傷腦白質損傷，還可產生神經毒性介質、炎性介質，直接損傷神經元。少突膠質細胞缺乏抗炎癥反應的白細胞黏附因子，容易受炎癥損傷；卻含較多可誘導細胞凋亡的神經鞘磷脂和酰基鞘氨醇[14]。星形膠質細胞活化、增生、肥大，具有兩面性，一方面，星形膠質細胞產生具有神經毒性的NO，介導少突膠質細胞凋亡，可產生炎性質、促進瘢痕形成阻礙神經軸突的修復。另一方面，活化、增生的星形膠質細胞產生的胰島素樣生長因子對神經細胞具有營養作用和穩定其內環境促進神經細胞存活和修復的作用。小膠質細胞、少突膠質細胞和星形膠質細胞均可參與炎癥反應，導致神經軸突髓鞘的脫失，腦白質病變形成。

4.4基因遺傳學在Szolnoki等[15]的研究中，發現慢性灌注不足或血管內皮功能障礙可能會導致基因突變，如甲基四氫葉酸還原酶變異和血管緊張素轉換酶多態性，這有可能間接導致少突膠質細胞的細胞核與線粒體之間的分子傳遞障礙，使其能量產生減少，導致白質脫髓鞘改變從而導致腦白質病變。有Meta分析結果顯示血管緊張素轉換酶基因多態性與腦白質病相關，但亞甲基四氫葉酸還原酶基因及血管緊張素原基因與腦白質病無明顯相關[16]。

5　臨床表現

5.1認知障礙腦白質病變嚴重程度與認知障礙嚴重程度呈正相關關系，腦白質病變程度越重，認知障礙越重，而且呈明顯線性相關。腦室旁腦白質病變較深部腦白質病變更容易引起認知功能障礙[17]，可能原因是腦室旁腦白質病變損傷了起到認知功能聯絡作用的長聯合纖維。其中膽堿能纖維聯系中斷，與智能障礙密切相關。乙酰膽堿是記憶形成和維持的重要遞質，皮質、海馬等神經細胞萎縮，膽堿能傳導通路受損，可引起記憶力下降。

5.2情感障礙研究表明[18]，深部及額葉、顳葉部位的腦白質病變與抑郁的發生密切相關。腦白質病變不僅引起認知障礙、步態異常，還可出現以思維遲緩、興趣減退、罪惡感等為主要表現的抑郁癥狀。腦血管病可加重抑郁癥狀，認知功能障礙也可導致和加重抑郁嚴重程度，抑郁也可進一步加重認知功能障礙甚至發展為癡呆[19]。

5.3步態不穩腦白質病變患者經過站立平衡試驗、起坐試驗及行走試驗表明，步態方面主要表現為雙下肢乏力，協調性差，走路緩慢，步距小，易跌倒。相關研究表明胼胝體萎縮與腦白質病變患者步態障礙有明顯相關性，可能原因有胼胝體萎縮是聯絡纖維變性的標志，聯絡纖維損傷可引起步態障礙，還有可能是胼胝體萎縮代表腦部其他部位如腦皮質也有一定程度的萎縮。

5.4尿失禁排尿障礙主要表現為尿頻、尿急、尿失禁。腦白質病變患者出現尿失禁可能與損傷參與逼尿肌收縮的額葉皮質下纖維有關。

5.5假性延髓性麻痹假性延髓性麻痹主要表現為飲水嗆咳、吞咽困難、發聲困難三大常規癥狀。假性延髓性麻痹可能與皮質-皮質下環路連接受損有關，而且左側腦室旁病灶較右側腦室旁病灶吞咽困難更明顯，更嚴重。

6　治　療

迄今為止，腦白質病尚無特異性治療方法。主要是從改變生活習慣和控制危險因素方面進行預防。生活習慣：低鹽低脂飲食、戒煙、限酒、進行有氧運動。控制危險因素：己經明確的危險因素有：高血壓、高血同型半膚氨酸等，需要嚴格控制。降血壓目標值為：130/80 mmHg。高同型半膚氨酸血癥則可通過口服維生素B6、甲鉆胺、葉酸片等方法控制。目前尚有爭議的因素有：糖尿病、血脂異常、冠心病等，一部分研究表明這些因素是WMIL的危險因素，另一部分研究則認為諸因素與WMIL無關。國外相關研究結果表明降脂藥物在預防腦白質損害方面起到一定作用。Yamada等[20]關于頸動脈狹窄與腦白質病變的關系研究表明：解除頸動脈狹窄可改善已發生腦白質病變的嚴重程度。最新研究顯示，Rho激酶抑制劑(如法舒地爾)可增加腦組織血流量，改善大鼠的缺血性白質損害，促進神經網絡修復、重建及功能的恢復[21]。

7　結　語

大量研究表明，血管性癡呆患者的腦白質缺血區域存在缺氧誘導因子的表達以及缺氧誘導相關基因的表達，提示其存在長期、慢性缺氧；通過對高危人群的隨訪，發現患者在癡呆發生前就有腦白質血流量減少現象發生；上述危險因素都使白質易受損且提示白質受損與認知障礙間的關系日漸密切。眾多結果都提示早期、長期、慢性的白質受損可能是血管性癡呆發生的主要原因，且與灰質共同作用。因缺血性腦白質病變尚無較明確的治療方法，所以早期控制相關危險因素，利用新興的影像學技術早期發現腦白質病變以及探討其發病機制，探索干預措施，提高患者及臨床工作者的重視顯得極為重要。

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1003-2754(2016)09-0857-02

R744.5

2016-03-15；

2016-08-31

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150000)

張立，E-mail：13704884351@163.com