卵圓孔未閉并隱源性卒中的臨床及影像學分析

李　艷，　段智慧，　楊致遠，　宋彬彬，　馬聰敏，　韓月珍，　商丹丹

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卵圓孔未閉并隱源性卒中的臨床及影像學分析

李艷，段智慧，楊致遠，宋彬彬，馬聰敏，韓月珍，商丹丹

目的探討卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)并隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)的臨床及影像學特征。方法連續性納入2015年3月～2015年12月入住鄭州大學附屬洛陽中心醫院神經內科的年齡≤65歲的急性缺血性腦卒中患者，對其進行腦血管病危險因素篩查，并行TOAST分型。對所有入組患者通過經胸超聲心動圖聲學造影(cTTE)聯合經顱多普勒聲學造影(cTCD)(即發泡試驗)行PFO篩查，兩者均為陽性視為存在PFO。分析PFO在急性缺血性卒中中檢出率，及PFO并CS的分流量、影像學分布特征及部分封堵術后療效觀察。結果共納入141例符合標準的急性缺血性卒中患者。隱源性卒中48例(34.0%)，非隱源性卒中93例(66.0%)。PFO陽性率在缺血性卒中組、CS組、非CS組中分別為31.2%(44/141)、47.9%(23/48)、22.6%(21/93)。PFO陽性組中，隱源性卒中較非隱源性卒中存在較大的分流量，且差異有統計學意義(P=0.007)。而PFO相關性隱源性卒中與非PFO相關性隱源性卒中患者在其病灶分布的部位、數量之間的差異無統計學意義。PFO封堵術后6月隨訪未見復發，但尚缺乏對照性研究。結論PFO及其分流量與CS密切相關，但PFO并CS患者無特異性影像學表現，應加強對此類患者的篩查與管理。

急性缺血性卒中；隱源性卒中；卵圓孔未閉；經胸超聲心動圖聲學造影；經顱多普勒聲學造影

卒中是目前致殘和致死的主要病因，其為多種危險因素共同作用的復雜性疾病，其中缺血性卒中為最常見的卒中類型，約占全部卒中類型的60%～80%[1]。按其發病原因可分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞型、其他原因型和原因不明型。其危險因素及病因包括，動脈粥樣硬化、高血壓病、糖尿病、房顫、血管炎、鐮狀細胞貧血、真性紅細胞增多癥、煙霧病等。隨著醫療技術的發展，越來越多的導致卒中的病因被發現，但據統計，仍有25%～39%的患者未找到明確病因，稱之為隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[2]。

卵圓孔一般在出生后5～7 m閉合，超過三歲仍未能閉合，稱之為卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)。正常人群中約25%個體存在PFO[3]，多數無臨床癥狀，僅2%患者會出現臨床癥狀。由于左房壓力高于右房，在休息安靜狀態下可能心房之間無血流通過，但是在咳嗽、打噴嚏、肺動脈高壓、瓦氏動作下等致使右房壓力明顯增高的情況下可能出現右向左分流[4]。其中，約15%PFO合并房間隔瘤，并且PFO直徑越大，ASA發生率越高[5]。既往大量實驗證實缺血性卒中患者中PFO的患病率明顯高于普通人群，尤其在隱源性卒中中，可高達40%～50%[6]，但其是否為卒中的獨立危險因素仍存在爭議，尚需進一步實驗證實。本文前瞻性的納入≤65歲的急性缺血性卒中患者，對其行卵圓孔未閉篩查，回顧性分析CS并PFO的臨床特征及預后等，提高對其認識。

1　對象和方法

1.1研究對象連續性納入2015年3月～2015年12月入住鄭州大學附屬洛陽中心醫院神經內科的年齡≤65歲的急性缺血性腦卒中患者。納入標準：(1)符合中華醫學會第四屆腦血管會議修訂的關于缺血性腦血管病的診斷標準[7]；(2)發病時間≤2 w；(3)頭部MRI顯示新近梗死病灶；(4)年齡≤65歲；(5)排除拒絕參與研究者。其中隱源性卒中需同時排除通過各項檢查存在明確病因及危險因素者。

1.2研究方法

1.2.1臨床資料收集對所有入組患者均進行詳細的病史詢問，記錄其年齡、性別、高血壓病、糖尿病、冠心病、卒中家族史、吸煙史及實驗室檢查、檢驗結果。對所有入組患者均行常規肝腎功、血脂、血糖、血凝、甲狀腺功能、同型半胱氨酸、血尿常規等常規檢驗，并行頸部血管彩超、心電圖、心臟彩超、頭部MRI及MRA檢查。通過以上檢查未找到明確病因的患者再進行血管炎、風濕免疫類、腫瘤標記物及24 h動態心電圖篩查。同時對所有入組患者均行經胸超聲心動圖聲學造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)聯合經顱多普勒聲學造影(contrast transcranial doppler，cTCD)(即發泡試驗)檢查，兩者同為陽性，考慮存在PFO。對部分PFO陽性患者行雙下肢血管彩超檢查。對考慮手術封堵治療的患者行經食道超聲進一步確診并評估未閉卵圓孔的解剖學特征。其中大PFO：PFO寬≥4 mm，中PFO：2～3.9 mm，小PFO：<2 mm。

1.2.2經顱多普勒聲學造影(contrast transcranial doppler，cTCD，即發泡試驗)采用深圳市德力凱電子有限公司EMS-9E 型經顱多普勒超聲檢測儀，探頭頻率為2 MHz，監測雙側大腦中動脈，監測深度為50～60 mm，于患者左側肘靜脈連接靜脈通路，并接三通管。制備激活鹽水：取2支10 ml注射器，一支裝有8 ml 0.9%生理鹽水，另外一支抽取1 ml空氣，在裝有8 ml生理鹽水的注射器內抽取自體血液1 ml，然后將空氣、血液及生理鹽水在2支注射器中來回推注>20次，使其充分混勻后存于一支注射器內。將這種激活的生理鹽水彈丸式推注，觀察10 s內有無微栓子信號并分級。先于靜息狀態下觀察，若無分流則在Valsalva動作下重復上述操作。分級標準為：0級(無栓子信號，無PFO)； 1級(1～10個栓子信號)；2級(11～30個)；3級(31～100個)；4級(101～300個)；5級(>300個，栓子雨)。視1級、2級為少量分流，3級為中量分流，4級、5級為大量分流。

1.2.3經胸超聲心動圖聲學造影(contrast transthoracic echocardiography，cTTE)使用Philips IE 33彩色多勒超聲診斷儀，S5-1 心臟探頭，探頭頻率1～5 MHz，將探頭置于心尖部，取標準心尖四腔心切面。后續方法同cTCD，觀察靜息狀態及Valsalva 動作右心顯影后3個心動周期內，左心腔內是否有微氣泡的顯影，以評估是否存在右向左分流(right-to-left shunt，RLS)。

2　結　果

共納入141例≤65歲的急性缺血性卒中患者，年齡29～65歲，隱源性卒中48例(34.0%)，非隱源性卒中93例(66.0%)。PFO陽性率在缺血性卒中組、CS組、非CS組中分別為31.2%(44/141)、47.9%(23/48)、22.6%(21/93)(見表1)。PFO陽性患者中cTCD分級如表2、表3所示，其分流量在隱源性卒中組中大于非隱源性卒中組，差異有統計學意義(χ2=7.326，P=0.007)。隱源性卒中患者梗死灶分布特點見表4。隱源性卒中患者中，PFO陽性患者與陰性患者在病灶分布的部位、數量之間的差異無統計學意義。PFO陽性患者中28例行雙下肢動靜脈血管彩超檢查，其中存在深靜脈血栓者8例，CS占5例。

共7例患者行封堵術，2例合并房間隔瘤，4例合并下肢深靜脈血栓，其中大PFO占4例，中PFO占3例，封堵術后6月隨訪，復查發泡試驗，2例無分流，4例存在少量分流，均無新發癥狀，且復查頭部CT均無新發病灶。

表1　納入患者急性缺血性卒中病因構成

表2　PFO患者經顱多普勒發泡試驗結果

表3　PFO患者經顱多普勒發泡試驗分流量

注：χ2=7.326，P=0.007

3　討　論

約35%的缺血性卒中原因不明，稱之為隱源性卒中[8]。既往多項回顧性研究證實，和健康人群相比，青年CS患者PFO患病率更高[4，9]。且多項病例對照研究已證實PFO是缺血性卒中的危險因素。PFO的患病率在≤55歲的卒中患者中，為同年齡段無卒中對照組的4倍，在老年卒中中，為對照組的2倍。然而，最近大量前瞻性研究提示PFO并非是卒中和無癥狀性腦血管事件的獨立的危險因素。這些研究僅發現CS患者PFO患病率較高，但并未發現其能增加普通人群卒中風險[10]。因此PFO、隱源性卒中的關系仍不明確。鑒別出合并PFO的隱源性卒中這一類人群并加以研究顯得至關重要。

流行病學及大量研究發現，正常人群中PFO達20%～25%，而在卒中患者中可達40%～45%，在隱源性卒中中高達40%～50%[6]。本研究中，隱源性卒中占急性缺血性卒中的34%，其中存在PFO者占缺血性卒中的32.2%，占隱源性卒中的47.8%，明顯高于非隱源性卒中中PFO陽性率(22.6%)。本研究數據與既往報道相似，更進一步證實PFO與缺血性卒中，尤其是隱源性卒中關系密切。

PFO引起卒中的發病機制目前尚不明確[11]，包括：(1)反常栓塞；(2)血栓脫落導致心源性栓塞。后者可能原因為：(1)心臟卵圓孔未閉引起的心房心律失常，從而導致心房栓子形成；(2)通過未閉的卵圓孔內的血液停滯，形成原位血栓；(3)和心臟卵圓孔未閉相關的血液高凝狀態。盡管并未得到臨床證實，但目前最為大家接受的為反常栓塞機制。即當右心房壓力高于左房時，下肢、盆腔深靜脈血栓通過右向左分流通路而進入體循環，導致腦血管栓塞。支持此觀點的最主要的證據為青年隱源性卒中患者同時合并PFO和盆腔靜脈血栓的比例高于已知病因的缺血性卒中患者[12]。隨著磁共振技術的進步，人們試圖從影像學上解釋反常性栓塞機制。Jauss分析隱源性卒中伴PFO及隱源性卒中無PFO兩組患者DWI上病灶形式特點，發現栓塞性梗死大于1個血管供血區域的多發急性梗死病灶在兩組間分布無差異[13]。隨后，在2009年，一項更大樣本的回顧性研究提示，比較伴PFO和不伴PFO組缺血性卒中患者DWI相病灶特點發現，兩組無論在大腦前動脈供血區、大腦中動脈供血區還是椎基底動脈系統供血區梗死分布情況均無顯著差異，兩組患者多發梗死灶的分布亦無顯著差異，當排除了已知原因卒中患者，比較伴PFO組和不伴PFO組不明原因卒中病灶分布特點，亦未發現顯著差異[14]。本研究發現伴與不伴PFO的隱源性卒中兩組間在梗死病灶數量、前后循環及分布部位均無差異，與此觀點相符。但也有研究有不同的結果。Kim等研究認為PFO 相關的隱源性卒中多為單發性皮質梗死或彌散分布的多發性小缺血(<15 mm)，且較多發生于椎基底動脈供血區[15]。Thaler 、Boutet 等研究提示PFO相關隱源性卒中患者多為皮質下、單發、直徑>15 mm的梗死[16，17]。因此，尚不能在影像學上鑒別出PFO相關性隱源性卒中的特異性表現，需進一步大樣本的研究。

本研究提示PFO患者中，隱源性卒中較非隱源性卒中存在較大量的右向左分流，且差異具有統計學意義(P=0.007)。與既往一項前瞻性PICSS研究所觀察到的直徑較大的PFO在隱源性卒中患者中更常見(20% vs 9.7%，P<0.001)一致[18]。進一步提示我們PFO的分流量與隱源性卒中的發生密切相關。

對出現缺血性卒中的PFO患者的治療包括藥物治療及封堵術治療。目前尚未有證據支持對PFO患者行一級預防，臨床上主要對PFO相關的隱源性卒中性二級預防[19]，其包括：(1)藥物治療：抗血小板聚集及抗凝治療；(2)經皮PFO封堵治療。既往研究認為介入封堵治療卵圓孔未閉可明顯減少卵圓孔未閉相關性卒中再發[20～22]。然而最近的三項RCT研究并未發現卵圓孔未閉介入封堵治療在預防卒中再發方面優于藥物治療[23～25]。本研究中，共對7例患者行封堵治療，且其均為大中PFO患者，雖然術后仍有部分患者存在分流，但較前分流量明顯減少，且復查頭CT無新發病灶，但病例較少，其遠期預后尚需進一步觀察。

總之，本研究進一步證實PFO與缺血性卒中及隱源性卒中關系密切，在隱源性卒中中PFO陽性率較高，但其影像學特征無特異性，可能與本研究納入樣本相對較少有關。隱源性卒中中存在較大的PFO右向左分流，右向左分流量大小與PFO關系密切。應該注重在隱源性卒中中加強對PFO的篩查及加強對這一部分患者的管理。

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Clinical and imaging analysis of cryptogenic stroke with patent foramen ovale

LIYan，DUANZhihui，YANGZhiyuan，etal.

(DepartmentofNeurology，LuoyangCentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Luoyang471000，China)

ObjectiveTo investigate the clinical and imaging features of cryptogenic stroke (CS) with patent foramen ovale (PFO). MethodsThe patients with acute ischemic stroke (AIS) of age≤65 years were recruited at Department of Neurology，Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University from March 2015 to December 2015. All the patients were performed cerebrovascular disease risk factor screening and were divided into five subtypes based on TOAST classification. Contrast transthoracic echocardiography (cTTE) and contrast transcranial doppler (cTCD) were used to detect the presence of PFO. The prevalence of PFO in AIS were was analyzed as well as the shunt volume and imaging features of CS with PFO. Meanwhile，we observed the effect of transcatheter closure on some PFO patients. ResultsA total of 141 AIS patients were enrolled，which contained 48 CS subjects (34%) and 93 non-CS subjects. The frequency of PFO in AIS group，CS group，non-CS group was respectively 31.2% (44/141)，47.9% (23/48)，22.6% (21/93) respectively. In the PFO group，lager shunt was observed in CS subgroup than non-CS subgroup (P=0.007). There were no significant differences in this two subgroups. The cerebral ischemic event recurrence among patients with device closure was not observed in the six-month follow-up. ConclusionPFO and shunt volume were closely related with CS. But，CS with PFO patients have no special imaging features. More efforts should employed in PFO detection in CS and the management of CS with PFO.

Acute ischemic stroke;Cryptogenic stroke;Patent foramen ovale;Contrast transthoracic echocardiography;Contrast transcranial doppler

1003-2754(2016)09-0808-04

2016-05-20；

2016-08-17

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院神經內科，河南 洛陽 471000)

商丹丹，E-mail：shangdany@126.com

R743.3

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