白塞氏病并發靜脈竇血栓22例病例分析

鄒真真，　牛　兵，　曹秉振

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白塞氏病并發靜脈竇血栓22例病例分析

鄒真真1，2，牛兵2，曹秉振2

目的分析白塞氏病并發靜脈竇血栓的臨床特征，探討其診斷線索及治療方案。方法分析我院神經白塞氏病并發靜脈竇血栓病例1例及中英文文獻報道的21例病例，對該病的臨床特征進行歸納，尋找診斷線索，比較各治療方案優劣。結果白塞氏病伴有靜脈竇血栓的患者大多為男性，表現為頭痛、雙側視乳頭水腫。系統性癥狀中有性別特異性的為生殖器潰瘍，神經系統癥狀可以作為白塞氏病的首發表現，上矢狀竇最常受累，腰穿提示顱壓絕大數升高；與血栓形成有提示作用的為C反應蛋白，但是特異性較差，凝血指標無特殊標記物。治療單獨使用類固醇激素治療，或聯合抗凝、免疫抑制劑中的一種或兩種，臨床癥狀均有好轉。結論青年男性，慢性或亞急性起病的靜脈竇血栓應高度懷疑神經白塞氏病；如果確診的BD患者出現頭痛等非特異性神經系統癥狀，要警惕靜脈竇血栓形成，尤其是伴有生殖器潰瘍的男性患者；當缺乏系統性癥狀及確切病史時，皮膚活檢及針刺反應有提示性作用；目前的治療單獨使用類固醇激素治療，或聯合抗凝、免疫抑制劑中的一種或兩種，臨床癥狀均有好轉。

神經白塞氏病；靜脈竇血栓

白塞氏病(Behcet’sdisease，BD)是一種病因未明的慢性進行性血管炎性病變，累及全身多個系統，以復發性口腔、外生殖器潰瘍、葡萄膜炎為特征。當白塞氏病引起神經系統病變時成為神經白塞氏病(Neuro-Behcet’sdisease，NBD)。NBD根據好發部位可分為兩種類型：一類為腦膜腦炎型，累及腦膜、腦干、大腦半球、基底節、脊髓、小腦等；另一類為靜脈竇血栓形成(cerebralvenoussinusthrombosis，CVST)、良性顱內高壓等[1]。國外有學者統計了3908例BD患者，發現并發CVST患者占3.6%，CVST-BD經治療后有20%會遺留視神經萎縮、視野缺損、視力下降等癥狀[2]，但是國內有關BD并發CVST的報道及研究十分罕見，對該病的認識及診斷治療知之甚少。本文通過總結我科收治CVST-BD患者1例，并結合國內外文獻報道的21例患者資料總結其臨床特征，擬為CVST-BD的治療診斷提供線索和新的依據。

1　資料與方法

1.1文獻檢索首先在NCBIMeSH數據庫檢索(http：//www. ncbi. nlm. nih. gov/mesh/)中檢索到venoussinusthrombosis和Behcet’sdisease的Mesh詞條為：“SinusThrombosis，Intracranial”[Mesh]及“BehcetSyndrome”[Mesh]，然后在PubMed數據庫檢索(“SinusThrombosis，Intracranial”[Mesh]AND“BehcetSyndrome”[Mesh])，并在中國知識資源總庫(CNKI，http：//www. cnki. net/)中檢索[全文=白塞氏病并且全文=靜脈竇血栓(精確匹配)]，找到相關文獻，并結合我科1例患者的臨床資料進行回顧性分析。

1.2納入標準(1)符合國際BD分病討論會1989年修訂的白塞氏病診斷標準[3]，(2)符合靜脈竇血栓的診斷標準，(3)臨床資料全面的中英文個案報道或論著。

2　結　果

2.1檢索結果從CNKI中檢索到3篇白塞氏病合并靜脈竇血栓形成的個案報道，在PubMed上檢索到84篇相關文獻，符合納入標準的個案報道21例。

2.2發患者群特點男性13例，女性9例，男女比例為1.44，發病年齡為12～40歲。1例顱內靜脈竇血栓形成為白塞氏病的首發表現，其余自出現白塞氏病癥狀，如反復眼、口、生殖器潰瘍等癥狀，到并發靜脈竇血栓時間為1 m～15 y。22例中有2例患者出現2次靜脈竇血栓發作。

2.3系統性損害情況18例患者有口腔潰瘍，男女比例1.66，其余4例文獻中未提及；15例有外陰潰瘍，其中男女比例1.8；4例有眼部表現；7例患者出現皮膚改變；6例針刺反應陽性；長期低熱病史1例，下肢關節腫痛病史2例；累及橫竇5例，乙狀竇4例，直竇2例，上矢狀竇10例，典型的影像學特點為單個或多個受累靜脈竇充盈缺損或不顯影或顯示不佳；其中伴基底動脈血栓1例，頸內動脈2例，頭臂干動脈2例，心臟或上下腔靜脈血栓2例，下肢淺靜脈血栓1例，肺血管瘤1例，腦膜增厚1例。

2.4神經系統損害表現所有22例患者都有頭痛，持續時間從3 d～2 y，伴有雙眼視物模糊及視力下降6例，單眼視力下降1例，輕偏癱1例，惡心嘔吐6例，右側動眼神經核麻痹1例，雙側外展神經麻痹1例，全面性癲癇發作2例，面部及頸部水腫2例；眼底檢查提示雙側視乳頭水腫13例，視網膜滲血3例，視敏度下降2例，不伴其他神經系統陽性體征。

2.5實驗室檢查11例患者進行了腰椎穿刺檢查，其中壓力升高10人，在230～600 mmH2O之間的8例，未注明壓力值的2例，壓力正常1例；腦脊液常規檢查提示白細胞增多、蛋白升高3例，糖升高2例，2例以單核為主，1例以淋巴增多為主，蛋白范圍0.52～1.68g/L，1例作了寡克隆區帶(OB)及髓鞘堿性蛋白檢查，均正常。其他有關免疫及凝血機制的實驗室檢測如表1。從表1可以看出，血沉異常和C對CVST-BD的提示作用最大，血沉的異常范圍在30～150 mm/h；C反應蛋白在21～96 mg/dl。而凝血機制的指標檢測蛋白C、蛋白S、抗核抗體、抗心磷脂抗體、抗中性粒胞漿抗體、凝血酶3、V凝血因子、狼瘡凝集物，無明顯異常。大多數醫生對免疫機制的關注不足，IgG、IgM、IgA、C3、C4檢測率很低；纖維蛋白原檢測陽性率42.9%，范圍480～872.9 mg/dl，為降纖治療提供依據。6例患者及其中一位親屬進行了基因檢測，檢出異常基因HLA-B5、HLA-B51、HLA-DR7、HLA-B37/B7、HLA-B37/B40、MTHFR；18例患者行MRV檢查發現顱內靜脈竇血栓形成，有8例患者進行DSA檢查進一步證實，有4例患者文獻中未提及具體影像學檢查方法。

表1　實驗室檢測指標陽性率

表2　21例病例資料的治療方案

2.6治療效果肝素、法華林抗凝9例，糖皮質激素治療12例，其中11例大劑量甲基強的松龍靜滴后改為潑尼松口服，只有1例未單獨使用潑尼松口服，介入溶栓1例，降纖治療1例，合并使用免疫抑制劑7例。經治療后臨床癥狀均有緩解，臨床癥狀顯著緩解7例，眼底檢查無視神經乳頭水腫的4例，復查MRV靜脈竇再通的5例。進行隨訪的5例，2 m后復發1例，1 y后復發2例，2 y后復發的1例，5 y后復發1例，15 y后復發1例。1例1 y后復發的患者經抗凝劑類固醇激素治療5 m后效果仍不佳，最終于復發后1 y雙眼失明，其余患者復發后治療效果未寫明。

3　討　論

1998年第8屆國際白塞氏病會議確立了白塞氏病診斷標準：(1)原發性口腔潰瘍，1年中至少復發3次；(2)復發性生殖器潰瘍；(3)眼損害，前后色素膜炎視網膜血管炎；(4)皮膚針刺反應陽性。如果患者符合上述標準，并且有神經癥狀，可診斷為神經白塞氏病[4]。靜脈竇血栓形成(CVST)是一種特殊的腦血管病，以兒童和青壯年多見，炎性、非炎性等多種病因可引起靜脈竇形成血栓，引起腦靜脈回流及腦脊液回收障礙，進而引發顱內高壓及局灶性神經系統癥狀。其臨床表現缺乏特異性，病因復雜。BD可以累及全身多個系統，其中大靜脈受累占1.1%，大動脈受累占0.7%，靜脈炎達到了6.6%[5]，有報道稱BD并發CVST的發病率為8%，在NBD中卻達到了18%[2]。目前普遍認為CVST是一種多病因的疾病[6]，因此發現CVST時應積極尋找多種病因，減少遺漏的可能，尤其不太引起注意的BD。

77%的CVST-NBD患者以慢性或亞急性起病[2]，也可以急性起病，發患者群以青年為主。男性NBD發病率較女性高，可能是因為男性患者NBD的易感基因攜帶頻率高于女性。有研究報道，在6075例成人BD患者中，檢測到HLA-B5陽性率54%，HLA-B57陽性率48.9%；其中男性3404例，HLA-B5、HLA-B57、HLA-B27陽性率分別為95.9%、30.8%、90.7%；女性2671例，其HLA-B5、HLA-B57、HLA-B27陽性率分別為97.3%、28.6%、90.7%，經統計分析，HLA-B5和HLA-B27陽性率有統計學差異，但是HLA-B57沒有統計學差異[5]。由于妊娠、口服避孕藥等原因，女性的CVST發病率較男性高。因此，青年男性并發CVST時應警惕神經白塞氏病的可能。

BD患者以口-眼-生殖器潰瘍、皮膚損害為特征，一項基于93例NBD患者的研究發現其臨床表現中具有性別差異的臨床癥狀為生殖器潰瘍和靜脈竇血栓形成[7]。本文報道的在CVST-NBD患者中生殖器潰瘍的男女比例為1.8。因此BD的男性患者出現生殖器潰瘍時應當警惕合并神經系統癥狀。

針刺反應實驗是BD較為特異性的檢查，而且簡單便捷。2015年一大樣本研究報道提示，在3404例亞洲男性BD患者中針刺反應實驗陽性率高達52.8%，而2671例亞洲女性中高達51.7%，統計學沒有差異[5]。研究表明針刺反應實驗陽性率逐年下降，從70年代的71.9%，下降至目前的39.2%，但是特異性卻顯著升高，從86.6%升高到98.4%[8]。本文統計的22例患者中只有6例行針刺反應檢測，均為陽性。因此，CVST-NBD的可疑患者，除詢問有無復發性口腔、生殖器潰瘍、眼損害等病史外，行針刺反應實驗非常有必要，能為診斷CVST-NBD提供線索。

CVST-BND最常見的臨床特征為高顱壓綜合征，最常表現為頭痛，其次為視乳頭水腫，還會出現發熱、癲癇、意識障礙等癥狀；最容易累及上矢狀竇及橫竇，通常只累及單個靜脈竇[2]。這一觀點與本文統計的臨床資料相符合，22例患者中頭痛發生率100%，雙側視乳頭水腫為59%，其中53.8%無其他眼部并發癥，其余可伴發視網膜滲血或視敏度下降；出現意識障礙、右側動眼神經核麻痹1例、雙側外展神經麻痹1例，全面性癲癇發作2例；雙側外展神經麻痹雖然發生率低，但是提示高顱壓的特異性卻很大。

BD的組織病理學顯著特征為散在分布的動靜脈炎[2]。以神經系統為首發表現、系統性癥狀尚不滿足診斷標準或者患者對復發性口腔、生殖器潰瘍、眼部病變記憶模糊時，行活檢檢查對明確診斷有很大的提示作用，比如皮膚、神經、腦組織活檢等。皮膚活檢損傷小，可行度高，其病理特點(見圖1)。哪種抗體介導免疫反應，有無補體參與仍有待研究。根據表1，IgG、IgA、IgM、C3各項指標均有升高的患者，但是檢測的標本太少，統計意義不大。

皮膚活檢顯示真皮中、下層小靜脈及毛細血管管壁腫脹、增厚，管腔狹窄，血管內皮有不同程度的增生，血管周圍可見淋巴細胞浸潤，可見血管外紅細胞

圖1皮膚活檢病理圖片(400×)

有報道稱BD血栓形成與內皮細胞損傷、凝血、抗凝及纖溶功能異常密切相關[9]。從表1可以看出陽性率較高的血沉及C反應蛋白有提示作用，但是特異性較差；纖維蛋白原濃度升高率達到42.8%。有1例進行降纖聯合類固醇激素治療16 d后臨床癥狀顯著好轉；2例使用華法林、類固醇激素，或再聯合環磷酰胺，臨床癥狀也顯著好轉。蛋白C、蛋白S、抗核抗體、抗心磷脂抗體、凝血酶3、V因子以及狼瘡凝集物陽性率很低。一文獻中報道13例BD并發靜脈竇血栓的患者，檢測蛋白S及蛋白C、凝血檢測都正常，27例患者中抗核抗體IgG陽性的BD患者有8例[9]。血沉和C反應蛋白升高在BD患者中分別高達67.8%、96.2%，蛋白C、蛋白S、抗凝血酶III以及半胱氨酸檢測陽性率分別為16.7%、18.2%、9.1%、35.7%，而抗dsDNA抗體、抗核抗體、ANCA均為陰性[7]。這項研究提示血沉和C反應蛋白在BD患者中檢測意義更大，尤其是C反應蛋白。這項研究與我們的結論高度相似。報道的191例BD合并靜脈竇血栓的患者中，95%急性期大多單獨使用類固醇激素治療，50%以上聯合免疫調或抑制劑，比如秋水仙堿、環磷酰胺，74%急性期使用抗凝治療，50%長期使用抗凝治療[2]。臨床研究報道了64例NBD并發CVST的患者抗凝治療，95%有效，并發腦出血的患者很少，而使用類固醇激素或免疫抑制劑效果不好[10]。有學者認為IL-6的升高參與NBD的治病過程，2014一個案報道中報道了3例難治性NBD患者，免疫抑制劑及TNF-α治療均效果不佳，但IL-6單克隆抗體治療有效[11]。從表2得出，類固醇激素單獨使用，或者聯合免疫抑制調節劑/抗凝劑中的一種或兩種，或者聯合降纖治療，均有效，這說明類固醇激素在CVST-BD患者治療中有重要作用。上述研究并未對年齡、性別、病史時間長短、癥狀嚴重程度、其他并發癥、既往病史、治療使用藥物、藥物使用劑量及時間、藥物有無更換、恢復時間、復發情況等進行詳盡的分層研究，結果具有一定的片面性，尚不能形成統一的標準。因此，我們在臨床工作中需根據患者的情況和療效綜合分析。

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Analysis of Behcet’s disease complicated with venous sinus thrombosis in 22 cases

ZOUZhenzhen，NIUBing，CAOBingzhen. .

(DepartmentThegraduatetrainingbaseofLiaoningMedicalUniversityintheGeneralHospitalofJinanMilitaryRegion，Jinan250031，China)

ObjectiveTo analyze the clinical features of Behcet’s disease (BD) complicated with venous sinus thrombosis，and investigate the diagnostic clues and treatment strategies. MethodsIn this work，we investigated a case of Behcet’s disease complicated with venous sinus thrombosis admitted to our department and 21 cases in previous reports. The clinical features were summarized in order to seek the diagnostic clues and compare the treatment plans at present. ResultsWe found that most of the patients were male，which manifesting headache，bilateral papilledema. The sexual specific systemic symptom was genital ulcer，and nervous involvement could be the primary symptom of Behcet’s disease. Superior sagittal sinus was the most affected，and intracranial pressure (ICP) were usually increased. C reactive protein (CRP) hads an implication for thrombus formation，but the specificity was poor. No specific indicator for coagulation index was found. Treatment with steroid alone or combined with either or both anticoagulants and immunosuppressors improved the clinical symptoms. ConclusionBehcet’s disease should be considered in case of young men with chronic or subacute onset of venous sinus thrombosis. If patients，especially male patients associated with genital ulcer，which were confirmed with BD develop non-specific neurological symptoms，such as headache，venous sinus thrombosis formation should be considered. Skin biopsy and pathergy reaction may assist the diagnosis of BD in case of patients without systemic symptoms or anamnesis. Current treatment with steroid alone，or combined with anticoagulation and immunosuppressive agents in one or two，can improve the clinical symptoms.

Neuro-Behcet’s disease；Venous sinus thrombosis

1003-2754(2016)09-0779-04

2016-03-20；

2016-07-09

中國博士后科學基金面上資助項目(2015M572806)；中國博士后科學基金資助項目(20080431409)；國家自然科學基金資助項目(81271318)

(1.錦州醫科大學濟南軍區總醫院研究生培養基地，山東 濟南250031；2.濟南軍區總醫院，山東 濟南250031)

曹秉振，E-mail：cbzxia2011@163.com

R741.041

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