慢性疲勞綜合征發病相關機制探討

侯曉勇　賈廣坡　田連營　高飛　劉學武

慢性疲勞綜合征發病相關機制探討

侯曉勇賈廣坡田連營高飛劉學武

【摘要】目的通過慢性疲勞綜合征患者與正常人群進行相關對照研究，探討慢性疲勞綜合征的發病機制。方法將122慢性疲勞綜合征患者與72例健康人群進行對比研究，檢測2組IL-2、IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶(SOD)、外周血T淋巴細胞亞群、自然殺傷(NK)細胞活性、免疫球蛋白、尿素氮及丙二醛(MDA)水平，探討慢性疲勞綜合征發病的機制。結果CFS組患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平、NK細胞活性、IL-2、CD3+、CD8+、CD4+、SOD均較低于對照組(P＜0.05)，IL-6、TNF-α、CD4+/CD8+、尿素氮及MD水平均升高(P＜0.05)。結論慢性疲勞綜合征病發病可能與免疫系統尤其是細胞免疫功能及體液免疫異常及機體代謝異等有關。

【關鍵詞】慢性疲勞綜合征;發病機制;臨床研究

【中圖分類號】R 59

【文獻標識碼】A

【文章編號】1002－7386(2015)16－2463－04

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.16.020

收稿日期:(2015－03－02)

作者單位: 065200河北省三河市中醫醫院針灸推拿科(侯曉勇、高飛、劉學武)，內科(賈廣坡、田連營)

疲勞是一種主觀不適感覺癥狀。腦疲勞、是指一種自覺倦怠、精力差或周身疲憊的感覺，缺乏動機及警覺，表現為頭腦昏沉，四肢乏力，做事、思考注意力不集中，記憶力差，工作效率低下、出錯，閱讀障礙，學習和理解困難;體力疲勞是肌肉感覺到能量或力量缺乏，常表現于一定體力活動之后，或者疲勞不易消除，甚者在一定程度上影響工作和生活。疲勞是一個常見非特異性的、多種疾病相伴隨的的癥狀。美國疾病控制中心(CDC)將反復發作和持續6個月以上的疲勞定義為“慢性疲勞”(chronic fatigue)。現代社會，隨著經濟的發展，生活節奏的加快，競爭的激烈，心理壓力的增大以及情緒不穩定，慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)的發病率逐年增加，表現為不明原因地出現頭痛、咽喉痛、肌肉關節痛、虛弱、無力、倦怠、犯困、不耐煩、記憶力下降、注意力不集中、對任何事物都缺乏興趣等多種癥狀，但是無明顯的器質性病變，成為當今社會人群面臨的主要健康問題，逐漸引起臨床醫生的重視。CFS的發病機制尚未完全闡明，現代學者對此做了大量的研究，動物實驗研究顯示，CFS的發病與機體免疫水平低下、神經、內分泌系統的改變有關，但是不夠深入和全面。近年，我們根據相關理論，以臨床CFS患者與正常健康體檢者作對比研究，從分子細胞學角度更深一步的解釋CFS的發病機制，結果如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取122例我院針灸門診CFS患者(CFS組)，男54例，女68例;年齡19～50歲，平均(37.14±13.66)歲;病程6～32個月，平均(18.36±4.19)個月。同時選擇于我院體檢中心檢查身體健康者72例為正常對照組，男26例，女46例;年齡19～49歲，平均(36.88±11.21)歲。2組性別比、年齡等一般資料差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 CFS診斷標準以美國疾病控制中心(centers for disease control，CDC)1994年修訂版，即: 1994 CDC診斷標準為依據，必須具有兩項主要標準，六項癥狀標準和兩項體征標準，或八項以上單純的癥狀標準也可確診。主要癥狀標準為:(1)機體持續或反復出現原因不明嚴重疲勞，并且持續6個月以上，充分休息后疲勞不能緩解，活動水平較健康時下降1/2以上;(2)根據病史和體征、實驗室檢查結果，排除引起慢性疲勞的器質性病變。癥狀標準為:(1)體力或心理負荷過重引起不易解除的疲勞;(2)無明確原因的肌肉無力;(3)睡眠障礙，或有多夢和早醒，醒后疲勞不緩解，睡眠質量差;(4)反復發作的頭脹、頭昏或頭痛;(5)注意力難以集中，記憶力減退;(6)食欲差;(7)肩背部不適，胸部緊縮感，或有腰背痛、不定位的肌肉疼痛和關節痛，無風濕或外傷史;(8)心情抑郁、緊張、焦慮;(9)興趣減退或喪失;(10)咽干、咽痛。體征標準:(1)低熱，體溫37.5℃～38.5℃;(2)頸部或腋窩淋巴結腫大或壓痛;(3)咽部充血疼痛，但無扁桃體炎［1］。

1.3納入標準(1)符合CFS診斷標準者;(2)初中及以上文化水平，具有認知能力，能獨立完成測試量表者;(3)近1個月內未接受相關治療者，包括服用相關保健品;(4)根據患者病史，包括現病史、既往史及相關實驗室、影像學檢查等，排除其他可能引起疲勞的疾病;(5)簽署知情同意書，自愿參加本試驗;(6)年齡20～50歲;(7)均無其他免疫性疾病。

1.4排除標準(1)機體有明確的可解釋的慢性疲

勞活動期疾病，還未治愈者，如甲減下、睡眠呼吸暫停綜合、惡性腫瘤、乙肝、丙肝等;(2)有精神疾病史或家族史者、如精神分裂癥、妄想癥、癡呆、神經性食欲下降;(3)近1周內有外感、外傷等急性病史者;(4)有酗酒或其他藥物依賴史;(5)妊娠或哺乳期女性，及近期備孕;(6)嚴重肥胖者;(7)明確診斷焦慮、抑郁者;(8)患有嚴重器質性疾病，使用藥物治療者;(9)不符合納入標準者。

1.5檢測指標及方法2組待檢者均清晨空腹抽取肘靜脈血，分離血清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α、超氧化物歧化酶(SOD)采用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值和自然殺傷(NK)細胞活性。用全自動特定蛋白分析儀檢測免疫球蛋白IgA、IgM、IgG，全自動生化分析儀檢測尿素氮，用硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(MDA)水平變化。以上檢測均由同一主任職稱級別檢驗師進行檢測，以減少誤差。

1.6統計學分析應用SPSS 12.0統計軟件，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1 2組免疫球蛋白水平和NK細胞活性比較CFS組患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平及NK細胞活性均較低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1　2組免疫球蛋白水平和NK細胞活性比較

2.2 2組血清炎性因子比較CFS組的IL-6及TNF-α水平高于正常對照組，IL-2低于對照組，差異均有統計意義(P＜0.05)。見表2。

表2　2組血清炎性因子比較　±s

表2　2組血清炎性因子比較　±s

注:與正常對照組比較，*P＜0.05

項目　CFS組(n =122)　　正常對照組(n =72)IL-2(pg/ml)　20.34±6.57　34.55±7.69*IL-6(pg/ml)　72.77±10.64　53.63±6.41*TNF-ɑ(pg/ml)　534.49±40.36　301.74±27.26*

2.3 2組T淋巴細胞亞群水平比較CFS組CD4+/ CD8+水平均高于正常對照組(P＜0.05)，CD3+、CD8+、CD4+低于對照組(P＜0.05)。見表3。

2.4 2組機體代謝功能及尿素氮指標比較CFS組機體代謝功能尿素氮及MD均升高(P＜0.05)，SOD降低(P＜0.05)。見表4。

表3　2組T淋巴細胞亞群水平比較　±s

表3　2組T淋巴細胞亞群水平比較　±s

注:與正常對照組比較，*P＜0.05

項目　CFS組(n =122)　　正常對照組(n =72)CD+3 60.12±9.44*66.38±5.78 CD+4 36.58±6.89*　39.22±7.35 CD+ 8 26.13±6.71*　32.62±5.53 CD+4/CD+8　1.39±0.06*1.21±0.15

表4　2組機體代謝功能及尿素氮指標比較　±s

表4　2組機體代謝功能及尿素氮指標比較　±s

注:與正常對照組比較，*P＜0.05

項目　CFS組(n =122)　　正常對照組(n =72)尿素氮(mmol/L)　6.06±1.45*4.16±1.56mDA(μmol/L)　5.67±0.63*　4.57±0.48 SOD(U/L)　235.23±18.68*435.03±21.51

3　討論

CFS是一種以長期身心極度疲勞為主訴的綜合征，屬于亞健康狀態，其發病因素尚無定論，目前研究從病毒感染、免疫功能、神經內分泌功能、營養代謝和神經精神障礙及等遺傳方面進行了有意的探索，但多未達成共識。目前有臨床及相關實驗研究顯示，CFS患者存在免疫功能障礙，且發病率也因免疫功力的不同也有一定差異，其中女性高于男性［3］。并且一些免疫性疾病也與CFS的發生有關，并出現免疫學指標的異常，如免疫球蛋白異常，IL-6、TNF-α等細胞因子異常增高等。劉定華等［4］研究顯示CFS患者主要表現為細胞免疫功能低下，如張亞軍等［5］研究的結果顯示，CFS小鼠外周血促炎因子IL-6、TNF-α水平異常增高，并呈現高氧化應激狀態(如SOD含量減少，MDA含量增高)以及免疫抑制。本研究通過CFS患者與正常患者免疫球蛋白水平對比顯示，CFS患者免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均降低，存在免疫功能低下。

人體的免疫功能是對機體的一種生理性保護功能，具有防御、穩定及免疫監視作用，這些功能一旦失調，就會產生各種產生免疫性疾病。CSF發病率逐年上升，尤其是女性較多見。自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是機體重要的一種重要的免疫細胞，具有抗腫瘤、抗病毒及免疫調節的作用，而且在一定條件下況參與機體的超敏反應和自身免疫性疾病。NK作為一種是原始殺傷T細胞，其活性能夠直接反映機體的免疫狀態。有實驗研究顯示，CFS模型大鼠NK細胞活性顯著低于對照組(P＜0.05)［6］，與本研究中結果一致，認為其活性降低可能是其成熟亞群數目減少，或不成細胞亞群數目增加和激活所致。

細胞因子是一種具有免疫調節、能在細胞間傳遞信息和效應功能的蛋白質或小分子多肽，包括白細胞介素、腫瘤壞死因子等，是免疫系統細胞間相互作用的介質，對免疫應答的發生、調節、造血及炎癥過程有著重要作用。白細胞介素在傳遞信息，激活與調節免疫

細胞，及在炎癥反應中起重要作用。其中IL-2被認為是一種重要的免疫調節因子，能活化T細胞，促進細胞因子產生，是機體極為活躍的促免疫調節子，其活性與免疫功能直接相關，與很多免疫疾病的發生均有聯系，可作為機體免疫功能的重要指標。石世德等［7］通過造模顯示，CFS小鼠體內IL-2水平明顯低于正常組(P＜0.05)。IL-6是一種多功能生物活性多肽物質，可誘導B細胞分化，促進T細胞增殖，并產生免疫球蛋白，參與免疫過程，低劑量則表現為免疫調節作用。TNF-ɑ是由巨噬細胞和單核細胞產生的多肽類物質，具有調節免疫應答和促進細胞生長分化的多種生物學活性，可誘導IL-l、IL-6、等細胞因子參與機體免疫調節作用，其生物學作用與其水平呈負相關性，即低水平可增強機體免疫功能，高水平可致機體免疫功能降低，引起一系列的病理損害［8］。

淋巴細胞是一種由淋巴器官產生的具有重要免疫功能的白細胞，其中T淋巴細胞數量和功能在很大程度上反映了機體的免疫功能，還能介導細胞免疫、調節機體免疫功能。T細胞分為CD4+、CD8+2個大亞群，兩者在體內的一定比例維持著機體的免疫平衡，參與免疫應答。CD3+反應T淋巴細胞的總數，反應免疫功能的總體狀況。本研究納入的122例CFS患者及72名健康者，對外周血淋巴細胞亞群，結果發現與健康體檢者相比，CFS對患者外周T細胞淋巴亞群進行檢測，結果顯示CFS組CFS組CD4+/CD8+水平均高于正常對照組(P＜0.05)，CD3+、CD8+、CD4+低于對照組(P＜0.05)。CFS患者外周血CD4+/CD8+比例的提高提示其免疫功能可能處于上調狀態，特異性免疫應答中的細胞免疫功能也相對增強，但體液免疫功能減弱［9］。細胞免疫功能異常可降低機體清除能力，從而導致病毒長期停留體內而不被清除。T細胞淋巴亞群數量的變化還能引起細胞因子改變，進而影響細胞免疫功能和體液免疫功能，已被研究證實，如引起CFS患者IL-6及TNF-α水平升高，IL-2水平及NK細胞活性降低。

生物體內有多種活性氧自由基存在，過多氧自由基的能夠攻擊細胞膜上的脂肪酸，產生過氧化物，最終代謝成為丙二醛，其含量直接反應脂質過氧化的程度。氧自由基的產生或清除能力下降與人體衰老、免疫功能低下等多種疾病有密切關系。大量自由基的堆積造成機體代謝水平下降，運動能力降低，產生疲勞感覺。與正常組比較，慢性疲勞綜合征模型組小鼠體內的MDA水平明顯升高，SOD明顯下降(P＜0.05)，存在高氧化應激狀態［10］。SOD是抗氧化酶系統的重要組成，是機體氧自由基的天然清除劑，能抑制脂質過氧化，延緩疲勞發生，具有抗疲勞、提高運動能力的作用。血尿素氮是蛋白質和氨基酸的代謝產物，其轉化與運動的強度及持續時間有關，其含量能夠反映蛋白質分解代謝及機體對運動的耐受力。血清尿素氮含量隨運動負荷的增加而增加，而身體對負荷的適應性越差，則尿素氮水平就越高［11］。

通過本研究，初步可以發現，慢性疲勞綜合征患者存在免疫功能低下，其與外周血T淋巴細胞亞群比例失衡(CD+4/CD+8比例升高)、NK細胞活性降低有關，同時還存在體內氧自由基代謝紊亂、身體負荷量降低。其發病發病機制涉及到免疫系統尤其是細胞免疫功能及體液免疫、機體代謝異等。免疫力差可導致機體精神萎靡、疲乏無力、食欲差、睡眠障礙或睡眠差;體內自由基過多可引起反復發作的頭脹、頭昏或頭痛，注意不集中，記憶力減退，學習能力下降，心情抑郁;多運動負荷下降，可引起自覺倦怠，周身疲憊，疲勞不易消除。因此，基于CFS是由多因素導致的結果，治療上可以針對以上環節，加強干預，調節異常免疫功能，加快體內自由基的清除，提高機體運動耐受性等，綜合治療，探討有益的治療方案，或可發揮中西醫結合的優勢，為該病的治療提供更多的治療手段，在臨床上具有重要的意義。對于該病的機制，也要進行更多的探索，以便為臨床治療提供科學的理論依據。如目前有研究認為，慢性疲勞綜合征疲勞與內分泌功能血清促腎上腺皮質激素(ACTH)、血清總皮質醇(CORT)水平有關系、加壓素等［12］，還有與下丘腦-垂體-腎上腺軸激素水平、病毒感染、遺傳因素、心理因素等有關，這些都可成為該病的研究方向［13，14］。

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