維泰醇類化合物抗腫瘤機制研究進展

朱國慶　趙　美劉景磊新疆伊犁州中醫醫院，新疆　伊寧　835000

維泰醇類化合物抗腫瘤機制研究進展

朱國慶趙美*劉景磊
新疆伊犁州中醫醫院，新疆伊寧835000

【摘要】維泰醇(alternol)是利用紅豆杉樹皮中一種微生物菌誘變株，經過發酵、純化等工藝分離出的新型單體化合物.維泰醇類化合物對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制作用，其抗腫瘤機制已成為近年來的研究熱點，現對近年來維泰醇類化合物抗腫瘤機制研究所取得的進展進行綜述.

【關鍵詞】維泰醇;維康醇;抗腫瘤;凋亡;細胞周期

Progress in research of antitumor mechanisms of Alternol

ZHU Guo－qing，ZHAO Mei*，LIU Jing－lei Xinjiang Yili Hospital of traditional Chinese Medicine，Yining 835000，China

Abstract:Alternol is purified from fementation productions of microorganisms named as Alternaria alternata var．monosporus．Alternol has become a research focus in tumor therapy because of antitumor activities．However，few reviews are reported about the antitumor mechanism of alternol，so the progress in research of antitumor mechanisms of marine alternol are reviewed in this paper．

Key words:Alternol ; alteronol; antitumor ; apoptosis; cell cycle

紫杉醇是60年代由美國國立癌癥研究所從紅豆杉植物樹皮中提取分離得到的廣譜抗癌藥物，可作用于微管而破壞腫瘤細胞的有絲分裂，使細胞周期阻滯于G2/M期[1].現已證實紫杉醇對多種腫瘤細胞具有抑制作用，在臨床上廣泛用于多種腫瘤細胞的化療.但此藥不良反應多且嚴重，原料采集已造成紫杉這種生長緩慢的稀有樹種的大量破壞[2].

維泰醇和維康醇(Alternol/Alteronol，如圖1)是從云南紫杉樹皮中獲取一種微生物菌誘變株(Alternaria alternata var．monosporus)，經過發酵、純化等工藝從該菌的菌絲體及培養基中分離出的兩種新型單體化合物.維泰醇，國際專利申請號為: WO2006/036131A1，中國專利授權號為: CN1880309A，該創新項目已列入中國國家抗癌藥物重大創新專項.維泰醇和維康醇生產工藝簡單、產量高，且不會造成紫杉資源破壞[3].前期研究發現維泰醇和維康醇對多種腫瘤細胞有顯著的抑制作用，但維泰醇類化合物抗腫瘤機制的綜述沒有報道，筆者通過國內外相關文獻檢索，對近幾年維泰醇類化合物的抗腫瘤機制進行綜述.

1　抑制細胞周期進程

腫瘤是遺傳因素和環境因素共同作用下細胞周期紊亂、細胞失控性生長所致的一類疾病，不論因何種原因造成惡性細胞轉化，其最終表現均為細胞周期的調控紊亂而使細胞呈過度增殖狀態.細胞周期有著嚴格的調控機制、啟動機制與監控機制.其中任何一個環節的紊亂都可能導致細胞周期調控的失控[4].劉霞等[5]實驗發現維泰醇可通過將胃癌細胞MGC803細胞阻滯在G2/M周期而誘導凋亡，其G2/M期阻滯與CDC25C的磷酸化水平上調，CyclinB1/CDC2活性降低有關，而CyclinB1和weel蛋白表達量的降

Flgure1 Chemical structure of Alternol and Alteronol

低很可能受PLK1調控;同時Eddie D．Yeung等[6]研究也發現維泰醇能將C4－2細胞阻滯在G2/M期.然而姚瑛等[7]研究顯示維康醇能通過降低CDK2、CDK4、CyclinD1的表達量，上調P21的表達量誘導HeLa細胞G1期阻滯;有研究組用維康醇處理白血病HL－60細胞發現，維康醇顯著抑制HL－60細胞增殖，維康醇不能誘導HL－60細胞分化，也不能誘導HL－60細胞凋亡，但維康醇可通過下調CyclinD1蛋白和Rb蛋白的磷酸化水平使其阻滯在G1期[8].

2　誘導腫瘤細胞凋亡

惡性腫瘤是腫瘤細胞喪失自發凋亡能力的最終結果，

細胞凋亡是腫瘤治療研究的一個重要領域，選擇性的誘導腫瘤細胞凋亡可能是治療惡性腫瘤的一個基本策略[9].維泰醇可通過激活線粒體調控的凋亡通路誘導癌細胞凋亡，劉兆喆等[10]用維泰醇處理L1210細胞發現:維泰醇能降低細胞線粒體跨膜電位，增加細胞內活性氧(ROS)的水平，能下調Bcl－2/Bax表達比率，并且上調caspase3和caspase9的表達.宿星等[11－12]研究表明維泰醇可誘導宮頸癌U14細胞凋亡的機制與其下調Bcl－2、Survivin蛋白的表達及上調Bax蛋白的表達有關.

3　誘導腫瘤細胞自噬

Eddie D. Yeung等[7]用維泰醇同時作用于前列腺癌細胞

C4－2和前列腺上皮細胞RWPE－1，發現維泰醇能顯著抑制前列腺癌細胞增殖，而對前列腺上皮細胞影響不大;有趣的是自噬金指標LCⅡ/LCⅠ蛋白比率雖然都上升，但前列腺上皮細胞中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ卻大于前列腺癌細胞中的比值，這可能與維泰醇發揮抗腫瘤效應的選擇性有關.王艷麗[13]在研究維康醇對肝癌的抑制作用及機理時也發現，維康醇能夠誘導肝癌細胞HepG－2自噬，這可能與ERK和P38通路的激活有關.

4　誘導腫瘤細胞分化

分化誘導(Induction of Differentiation)是指在腫瘤分

化誘導劑的作用下，使不成熟的惡性細胞重新向正常的成熟方向逆轉的過程.王彩霞[14]用維康醇和維泰醇誘導小鼠黑色素瘤分化的研究顯示，經維康醇和維泰醇作用48小時和24小時后，兩種藥物對B16F0細胞的生長均有明顯的抑制作用，且隨著藥物濃度的增大，均呈現時間和劑量依賴性;經維康醇和維泰醇作用后，B16F0細胞的形態與對照組相比呈現明顯的變化，出現很多樹突狀的分支，隨藥物濃度增大分支越來越明顯;維康醇和維泰醇作用B16F0細胞后，胞內和胞外黑色素含量均明顯增加，酪氨酸酶的活性也明顯升高.另外，維康醇和維泰醇可上調Tyrosinase，Trp－1，Trp－2的mRNA表達水平;維康醇和維泰醇使B16F0細胞的克隆形成率明顯下降，隨著藥物濃度的增大，克隆數目明顯減少.

5　抑制DNA拓撲異構酶活性

拓撲異構酶在DNA的復制、轉錄、翻譯、重組和修復

中起著重要的作用[15]，近年來，以DNA拓撲異構酶為靶分子設計各類抑制劑，已成為研制抗癌藥物的熱點.TopoⅠ通過調節超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解結作用，影響DNA拓撲結構[16]; TopoⅡ在腫瘤細胞中的含量及活性遠遠高于正常細胞，通過調節核酸結構動態變化，在DNA復制完成后使相互交聯的姐妹染色體分開，與腫瘤的發生發展以及防治等有密切關系.歷文等[17]研究發現維康醇能明顯抑制TopoⅡ的活性，抑制其介導的DNA解旋或斷裂，但對TopoⅠ的活性幾乎無影響.TopoⅡ可能是維康醇抗腫瘤作用的細胞內靶點之一，且維康醇對TopoⅡ的抑制作用與同濃度陽性對照藥依托泊苷相似，未來有可能成為TopoⅡ抑制劑依托泊苷的代替品.

6　抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移

惡性腫瘤在生長過程中會侵潤周圍組織或轉移到身體的其他部位，這種侵潤和轉移是惡性腫瘤的一個重要特征，也是腫瘤病人致死和治療失敗的主要原因[18].陳姬等[19]用維泰醇和紫杉醇進行抗腫瘤轉移比較發現，二者都具有較好抑制腫瘤細胞和血管內皮細胞的遷移能力，且對血管內皮細胞管腔形成有一定的抑制能力，雖然維泰醇抗腫瘤轉移能力較紫杉醇低，但其低細胞毒性依然有望成為新的抗腫瘤轉移藥物.

7　結語

維泰醇類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性.維泰醇類化合物抗腫瘤機制主要集中在誘導細胞周期阻滯和誘導細胞凋亡兩個方面;但維泰醇類化合物在不同的細胞類型中表現不同的效應，誘導效應產生的分子機制也不相同，有時在同一細胞中又會表現出多種效應，比如誘導凋亡和周期阻滯并存，周期阻滯、凋亡和自噬并存等，這可能與細胞類型相關，也可能與給藥濃度有關.目前為止，維泰醇類化合物的抗腫瘤機制尚未被人們系統明確的了解，還有待進一步研究.隨著維泰醇類化合物的不斷研究，相信有學者會很快揭示其機制，弄清其結構與抗腫瘤活性的構效關系，為以后維泰醇類化合物盡快應用于臨床提供更多依據.同時，深入研究維泰醇類化合物的機制，對紫衫資源的保護也具有重要意義.

參考文獻

[1]李燕，王永華，房華，等．紫杉醇類衍生物的定量結構－抗癌活性關系研究進展[J]．中國藥理學通報，2008，24(3): 288－93．

[2]楊濤，吳宗群，解建國．抗腫瘤紫杉醇的實驗與臨床應用進展[J]．大連醫科大學學報，2007，29(2): 197－199．

[3]段麗麗，陳鴻銳，陳杰鵬．新型抗癌單體化合物維泰醇的發酵工藝[J]．沈陽藥科大學學報，2009，26(4): 316－323．

[4]Guardavaccaro D，Cor rente G，Covone F，et al．Arrest of G1－S progression by the P53－inducible gene PC3 is Rb dependent and relies on the inhibition of CyclinD1 transcription[J]．Mol Cell Boil，2000，20: 1797－1815．

[5]LIU X，WANG JZ，SUN B，et al．Cell growth inhibition，G2M cell cycle arrest，and apoptosis induced by the novel compound Alternol in human gastric carcinoma cell line MGC803[J]．Investigation New Drugs，2007，25: 505－517．

[6]Yeung ED，Morrison A，Plumeri D，et al．Alternol Exerts Prostate－Selective Antitumor Effects Through Modulations of the AMPK Signaling Pathway[J]．The Prostate，2012，72(2): 165－172．

[7]Yao Y，Zhang B，Chen H，et al．Alteronol inhibits proliferation in HeLa cells through inducing a G1－phase arrest[J]．J Pharm Pha．rmacol，2012，64(1): 101－107．

[8]劉亮亮，陳娜，袁萱，等．維康醇抑制白血病HL－60細胞增殖機制研究[J]．藥學學報，2012，11(47): 1477－1482．

[9]Nguyen JT，Wells JA．Direct activation of the apoptosis machinery as a mechanism to target cancer cells[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(13): 7533－7538．

[10]劉兆酷，陳杰鵬，趙素蘭．維泰醇對小鼠淋巴白血病細胞促進凋亡的作用及其機制[J]．藥學學報，2007，42(12): 1259－1265．

[11]宿星，鞏平，王冬慧，等．維泰醇對小鼠宮頸癌U14細胞抗腫瘤作用的研究[J]．現代腫瘤醫學，2012，7(20): 1321－1324．

[12]宿星，鞏平，劉文，等．維泰醇和紫杉醇對U14細胞抗腫瘤作用的研究[J]．現代腫瘤醫學，2012，6(20): 1145－1149．

[13]王艷麗．維康醇對肝癌的抑制作用及機理[D]．沈陽:中國醫科大學，2011．

[14]王彩霞．維康醇和維泰醇誘導小鼠黑色素瘤分化的研究[D]．煙臺:煙臺大學，2012．

[15]莫曉媚，李靜，耿美玉．DNA拓撲異構酶與抗腫瘤[J]．中國藥理學通報，2007，23(1): 20－23．

[16]Gilbert DC，Chalmers AJ，El Khamisy SF．Topoisomerase I inhibitionin colorectal cancer: biomarkers and therapeutic targets[J]．Br J Cancer，2011，106(1): 18－24．

[17]歷文，伊曉慧，段麗麗，等．維康醇對DNA拓撲異構酶活性的影響．中國醫科大學學報[J]．2012，10(41): 889－891．

[18]Sporn MB．The war on cancer[J]．Lancet．1996，347: 1377－1381．

[19]陳姬，陳娜，陳小宇，等．維泰醇和紫杉醇抗腫瘤轉移作用比較[J]．中國藥理學通報，2011，27(8): 1111－1115．

收稿日期:( 2014. 12. 24)

通信作者:趙美，女，副主任藥師，E－mail: davd6@163. com

【文章編號】1007－8517(2015)06－0029－02

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R965. 1