他汀類藥物在治療急性腦梗死中的抗炎作用機制研究進展

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他汀類藥物在治療急性腦梗死中的抗炎作用機制研究進展

劉彤王景濤郭艷麗趙然殷文晗盧宏(通訊作者)

鄭州大學第一附屬醫院神經內科鄭州450052

【關鍵詞】他汀；腦梗死；促炎癥因子；炎癥趨化因子；炎癥因子

AS是ACI的主要發病機制，研究證實[1]，炎癥反應在AS的形成中扮演重要角色。“瀑布效應”是ACI再灌注損傷炎癥反應的基礎，一般由多種炎癥因子所致，他汀類藥物可通過抑制炎癥反應而發揮其治療ACI的作用。他汀類藥物可降低各種促炎癥因子(如IL-6、IL-18、IL-1β 和TNF-α)、炎癥趨化因子(如IL-8和單核細胞趨化分子-1)和其他炎癥因子(細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1 等)的表達，改善全身和局部組織的炎癥反應[2]。

1促炎癥因子(如IL-6、IL-18、IL-1β和TNF-α)

1.1IL-6IL-6 屬于前炎性細胞因子，是參與AS發生和發展的重要因子，其通過激活、刺激巨噬細胞低密度脂蛋白受體的表達，進而促進泡沫細胞形成，同時通過刺激合成基質金屬蛋白酶，引起粥樣斑塊纖維帽穩定性下降，加速斑塊的破裂[3-6]。研究證實阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低炎癥因子IL-6的水平[7-8]。

1.2IL-18IL-18作為一種激活的單核巨噬細胞分泌的前炎癥細胞因子，可通過釋放γ-干擾素(IFN-γ)促進炎癥反應致AS，參與ACI的炎癥反應過程。研究顯示，發生ACI時，血清IL-18水平顯著上升，且在治療后下降，推測IL-18可能參與了ACI的病理過程，采取相應干預措施則可有可能減少腦損傷。研究指出阿托伐他汀鈣可以降低 IL-18、IL-6、hs-CRP和MMP-9水平，有助于提高易損斑塊的穩定性[9]。

1.3IL-1βIL-1參與免疫調節、介導炎癥反應，如促進免疫應答、參與炎癥反應等。IL-1 可由神經膠質細胞等多種活性細胞合成，可在ACI時表現為明顯過度表達，從而促進炎癥反應、促凝。其中白介素-1β(IL-1β)主要由活化的單核-吞噬細胞產生，腦缺血時，IL-1β可激活血管內皮細胞和白細胞，上調細胞表面黏附分子數量及功能，使白細胞與內皮細胞牢固黏附，導致微循環障礙，進而加重腦組織損害[10]。研究表明，服用他汀類藥物12 周后能顯著降低血漿CRP、TNF-α及IL-6、IL-1β，從而減輕梗死灶腦組織的炎癥反應。

1.4腫瘤壞死因子α(TNF-α)TNF-α作為一種強效的促炎癥性因子，由單核-巨噬細胞和內皮細胞產生，是介導各種炎癥性反應的關鍵因子，許多研究表明，與IL-1、IL-6、IL-8、IFN-γ以及單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等多種細胞因子共同參與AS，是AS形成過程中的重要因素。研究發現，TNF-α在ACI后的神經組織中表達明顯增強。普伐他汀能夠降低血清中IL-6、TNF-α水平，研究表明[11]，普伐他汀可降低患者血清TNF-α水平。辛伐他汀、瑞舒伐他汀可使hs-CRP、IL-6 和TNF-α明顯降低[7，12]。

2炎癥趨化因子(IL-8和MCP-1)

2.1IL-8IL-8 為上皮細胞和巨噬細胞等分泌的細胞因子，對中性粒細胞具有細胞趨化作用，可生成氧化代謝產物，釋放細胞內酶，促進炎癥反應的發生，參與ACI病理生理過程[13]，通過促使中性粒細胞遷移至缺血部位，促使其釋放顆粒，引起白細胞浸潤和進一步的細胞黏附[14]。Rezaie-Majd等[15]研究表明，辛伐他汀可降低高脂血癥患者表達MCP-1、IL-6、IL-8等細胞因子。

2.2單核細胞趨化因子(MCP-1)MCP-1是一種趨化因子，既可以誘導單核巨噬細胞的趨化、激活，還可以促進表達黏附分子和產生細胞因子。MCP-1參與了AS的形成，在缺血再灌注引起的過度炎癥反應中起重要作用。研究指出，阿托伐他汀能明顯降低MCP-1 表達水平，抑制炎癥反應。阿托伐他汀治療后可使觀察組神經功能缺損程度評分較對照組下降明顯，說明其有助于神經功能恢復，有明顯腦保護作用[8，16]。

3其他炎癥因子(基質金屬蛋白酶9、細胞間黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、脂聯素、hs-CRP)

3.1血清基質金屬蛋白酶9(MMP-9)血清MMP-9是Ⅳ型膠原酶，主要由巨噬細胞和中性粒細胞合成、分泌，是調節細胞外基質動態平衡的重要酶，可降解細胞外基質中的Ⅳ型膠原蛋白，引起基底膜破裂、腦的微循環障礙，還可促進動脈粥樣硬化斑塊的發生、發展，降低斑塊的穩定性，使斑塊易于破裂。研究發現[17]，阿托伐他汀可降低血清hs-CRP、TNF-α、MMP-9 水平，從而對局部炎癥反應有明顯抑制作用，同時延緩AS的進展，降低腦組織缺血性損傷。其抑制AS及逆轉斑塊的作用很大程度上與其抑制血管或斑塊內炎癥反應、促進血管內皮功能恢復有關[18-19]。

3.2血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)VCAM-1具有選擇性促進單個核細胞與內皮細胞黏附的作用，使已形成斑塊不穩定，削弱斑塊的纖維帽，加速斑塊裂隙，最終促進斑塊破裂。研究表明[20]，瑞舒伐他汀可能減少ICAM-1、VCAM-1 釋放，減少炎癥細胞向內皮及內皮下黏附、趨化和聚集。

3.3脂聯素(APN)APN由脂肪組織分泌，其升高能明顯抑制動脈內膜增生過程，通過血管內皮依賴性方式達到擴血管和改善血管功能的作用，具有提高葡萄糖攝取量、增加脂肪酸氧化、抗AS等作用[18]。低APN 血癥是發生AS的獨立危險因素。研究指出[21]，阿托伐他汀應用28 d，血清中TNF-α、IL-6水平開始下降，APN水平開始升高。

3.4hs-CRPhs-CRP是一種急性時相蛋白，反映機體炎癥或組織損傷，參與內皮細胞功能失常、脂質過氧化、動脈炎癥等病理生理過程，斑塊破裂后hs-CRP 濃度迅速升高可促進血栓形成，加重急性腦梗死患者病情，檢測外周血hs-CRP水平對病情轉歸具有重要指導作用[22-23]。hs-CRP可通過降低一氧化氮合成酶(NOS)的表達、誘導MCP-1的產生，使血管內皮功能紊亂，誘發內皮細胞分泌趨化因子和黏附分子，促進動脈內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的表達、IL-6和內皮素-1(ET-1)的分泌，同時也可與脂蛋白結合，使補體系統激活，產生終末攻擊復合物，損傷血管內膜、產生氧自由基，使脂質代謝異常、血管痙攣，使纖溶系統失衡，形成血栓，最終導致AS進一步加重。hs-CRP增高是發生ACI的獨立危險因子，是腦梗死預后的重要預測指標[24-26]，hs-CRP、IL-6水平上升與頸動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中的出現有密切的聯系[27]。研究表明[9，18-19，28-34]，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀能降低血清hs-CRP水平，抑制腦梗死后的炎癥反應，從而起到減輕腦缺血性損害、改善患者預后的作用。

4結語

他汀不但可以降低血清膽固醇水平，還可以降低ACI時的炎癥反應，改善神經功能缺損癥狀，同時他汀還具有穩定斑塊、保護血管內皮、抗血小板聚集、清除自由基、降低斑塊厚度等作用，廣泛應用在ACI的二三級預防，但他汀的非降脂作用大多還處于基礎研究階段，尚需要大規模的臨床試驗驗證，其對ACI的患病率、病死率、復發率等的影響也需要更多的臨床證據加以證實，同時，不同種類的他汀類藥物的療效及不良反應也需要進一步的大樣本多中心聯合研究。另外，最近的一些研究又發現他汀類藥物的其他一些非降脂作用，如調節免疫、對血清YKL-40的影響等，相信他汀類藥物在治療ACI中將會有越來越廣、越來越重要的作用。

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(收稿2015-06-10)

【中圖分類號】R743.33

【文獻標識碼】A

【文章編號】1673-5110(2016)03-0100-03